APC-Funktion und Dickdarmtumore
Etwa 80 % der Dickdarmtumoren weisen einen Funktionsverlust des adenomatösen Polyposis coli (APC) auf, der auf Mutationen zurückzuführen ist, die zur Deaktivierung des APC-Gens führen. Das APC-Gen dient als zentrales Gatekeeper-Gen bei Dickdarmkrebs. APC ist von entscheidender Bedeutung für den Wnt-Signalweg sowie für die Regulierung von β-Catenin. Die unbestrittene Tumorsuppressorfunktion von APC erfolgt durch die Bildung eines Komplexes, der Krebszellen zerstört. Dieser Komplex wird durch die Kombination von APC mit Axin/Axin2 und GSK-3β gebildet (Eshghifar, Farrokhi, Naji, & Zali, 2017). Wenn ein Wnt-Signal fehlt, spielt der Komplex eine wichtige Rolle bei der Ubiquitinierung und dem anschließenden proteasomalen Abbau des Onkogens β-Catenin.
Infolgedessen führt der Verlust der APC-Funktion zu einer Anhäufung von β-Catenin, das sich in den Zellkern bewegt und den Tcf/Lef-Transkriptionsfaktor-Verbund einbezieht, um die Transkription zahlreicher Empfängergene wie c-myc, cyclinD1 und CRD-BP auszulösen (Eshghifar et al., 2017). Die Auswirkungen einer unkontrollierten β-Catenin-Aktivität auf die Tumorentstehung sind mit der direkten Förderung des Zellwachstums und der Zellvermehrung sowie mit der Störung der Differenzierungspläne verbunden (Cai, Maitra, Anders, Taketo, & Pan, 2015).
Eine weitere Rolle von APC ist die Förderung der Mikrotubuli-Stabilität in verschiedenen zellulären Zusammenhängen. Dennoch ist das Ausmaß der Auswirkungen einer Störung dieser Funktion auf die Tumorentwicklung unklar. In Studien wurde berichtet, dass stabilisiertes β-Catenin ausreicht, um bei Mäusen eine intestinale Polyposis auszulösen, was darauf hindeutet, dass eine Beeinträchtigung der Mikrotubuli-bindenden Funktionen von APC keine Voraussetzung für eine frühe Tumorigenese ist (Cai et al., 2015). In den Untersuchungen wurde gezeigt, dass Mäuse, die homozygot für das APC-Allel 1638T sind und denen die Mikrotubuli- und EB1-bindenden Bereiche von APC fehlen, keine Tumore entwickeln. Die β-Catenin-bindenden Domänen der Mäuse waren jedoch intakt. Die Ergebnisse der Untersuchung lassen den Schluss zu, dass eine Störung der Mikrotubuli-Funktionen von APC eher das Tumorwachstum als die Tumorinduktion beeinflusst. Chromosomale Deletionen, die sich auf die DCC- und p53-Gene auswirken, wurden ebenfalls mit der Deaktivierung von Tumorsuppressorgenen in Verbindung gebracht, was zur Entwicklung von Dickdarmtumoren führt.
Die Regulierung von p53 in normalen Zellen
Unter normalen Bedingungen befindet sich p53 in einem ruhenden Zustand und ist nicht am Fortschreiten des Zellzyklus und der Existenz beteiligt. Studien zeigen, dass Mäuse, bei denen die p53-Gene ausgeschaltet wurden, eine normale Entwicklung und Reifung durchlaufen, was darauf hindeutet, dass p53 für normales Wachstum und normale Entwicklung nicht unverzichtbar ist (Muller & Vousden, 2013). Nichtsdestotrotz können verschiedene Bedingungen, die unterschiedliche Formen von Stress bedeuten, die die Entwicklung bösartiger Zellen fördern, eine schnelle Aktivierung von p53 auslösen. Beispiele für solche Bedingungen sind die offensichtliche Zerstörung der DNA sowie die Beeinträchtigung von Bestandteilen, die für die korrekte Handhabung und Trennung der zellulären Erbsubstanz eine Rolle spielen. Andere Bedingungen sind eine Verringerung der Ribonukleotide, Hitzeschock, Sauerstoffmangel und Kontakt mit Stickstoffmonoxid. Onkogene Proteine wie das Adenovirus E1A, Ras, β-Catenin und Myc tragen ebenfalls zur Aktivierung von p53 und der Tumorsuppressor-Aktivitäten bei. Eine unverhältnismäßige Aktivität des Wildtyps von p53 führt zu verschiedenen zellulären Ergebnissen, insbesondere zum programmierten Zelltod und zum Stillstand des Zellzyklus. Diese Maßnahmen verringern die Wahrscheinlichkeit der Krebsentstehung, indem sie krebsgefährdete Zellen aus dem Replikationspool entfernen. Diese Wirkungen sind jedoch nur bei Krebszellen von Vorteil und können bei normalen Zellen nachteilige Folgen haben. Aus diesen Gründen sollte die Aktivität von p53 streng reguliert und nur dann freigegeben werden, wenn eine Zelle Läsionen aufweist, die sie andernfalls in einen krebsartigen Zustand versetzen könnten.
Die Anhäufung von Genomfehlern ist ein wichtiger Mechanismus in der Karzinogenese. Folglich sind Mutationen in p53 für Zellen, die sich in der Tumorentwicklung befinden, von Vorteil, da die überstürzte Einleitung der p53-Aktivität als Reaktion auf die Zerstörung von Genomkomponenten gewährleistet, dass abweichende Zellen wirksam behandelt werden. Außerdem kann p53 eine Rolle bei DNA-Reparaturprozessen spielen. Die zentrale Rolle von p53 bei der Aufrechterhaltung der genomischen Wahrhaftigkeit hat dazu geführt, dass es als “Wächter des Genoms” bezeichnet wird.
Heterotypische Interaktionen bei der Tumormetastasierung
Unter Krebsmetastasierung versteht man die Ausbreitung bösartiger Zellen in Gewebe und Organe, die vom Ursprung des Tumors entfernt sind, und die Bildung neuer Tumore. Die Abfolge der Ereignisse, die bei der Krebsmetastasierung ablaufen, bestimmt die Prognose von Krebspatienten und wird als Metastasierungskaskade bezeichnet. Während der Metastasierungskaskade sind Veränderungen in der Zell-zu-Zell- und Zelladhäsionsmatrix unerlässlich. Die Metastasierungskaskade umfasst drei Hauptverläufe: Invasion, Intravasation und Extravasation. Im ersten Schritt verlieren die Tumorzellen ihre Zell-Zell-Adhäsionsfähigkeit, wodurch sich die Krebszellen von der Haupttumormasse lösen können. Die Zell-Matrix-Interaktion verändert sich, um die Invasion der bösartigen Zellen in das benachbarte Stroma zu erleichtern. Es werden spezifische Substanzen sezerniert, die die Basalmembran und die extrazelluläre Matrix abbauen. Es werden Proteine produziert, die die Zellmotilität erleichtern.
Um den malignen Phänotyp zu erreichen, muss die Angiogenese in Gang gesetzt werden, die den Nährstofftransport und die Beseitigung von Abfallstoffen erleichtert. Die Blutgefäße, die den Tumor umgeben, bieten Platz für die abgetrennten Zellen, um Zugang zum Kreislaufsystem zu erhalten und in einem als Intravasation bezeichneten Prozess an entfernten Orten zu metastasieren (Regier, Alarid, & Beebe, 2016).
Assoziationen zwischen der Tumorzelle und dem benachbarten Stroma sind für die Tumorangiogenese entscheidend und beinhalten heterotypische Interaktionen. Sobald die bösartige Zelle einen wahrscheinlichen Punkt der Intravasation erreicht hat, vermischt sie sich mit den Endothelzellen durch biochemische Wechselwirkungen, um stabile Verbindungen zu schaffen, die die Infiltration des Endothels und der Basalmembran in einem als Extravasation bezeichneten Prozess unterstützen. Der entstandene Tumor ist nun in der Lage, sich an der neuen Stelle weiter zu vermehren.
EMT als Merkmal für das Fortschreiten von metastasierendem Krebs
Der epithelial-mesenchymale Übergang (EMT) ist für die konventionelle Zelldifferenzierung in den frühen Entwicklungsstadien von Nutzen. Die Migration von Krebszellen hängt von der Fähigkeit ab, die für die Differenzierung notwendigen Gene auszulösen, die Ausbreitung zu verzögern und die anti-apoptotische Maschinerie in Gang zu setzen. Die Förderung der Zelldifferenzierung setzt Ereignisse in Gang, die die Metastasierung begünstigen, z. B. die Veränderung der zellulären Eigenschaften von epithelial zu mesenchymal, die Verringerung von Rezeptoren, die Zell-Zell-Verbindungen erleichtern, die Zunahme von Zelladhäsionsmolekülen, die die Zellmotilität fördern, den Abbau von Zell-Zell-Verbindungen und die Rekrutierung von Proteasen an der Zellfassade, um die extrazelluläre Matrix zu durchqueren. Die EMT ist jedoch keine Garantie für die Metastasierung. Zusätzliche Faktoren wie epigenetische Unterschiede in Krebszellen, Umwelteinflüsse, Merkmale von Krebsvorläuferzellen, epigenetische Veränderungen sowie extrazelluläre und intrazelluläre Indikatoren bestimmen, ob EMT und Metastasierung in einer Zelle auftreten oder nicht (De Craene & Berx, 2013).
Ein einfaches Experiment, mit dem nachgewiesen werden kann, dass das Twist-Protein an der Metastasierung von Tumoren beteiligt ist, kann mit 20 Mäusen durchgeführt werden, die mit einer bestimmten Form von Krebs, z. B. Brustkrebs, infiziert wurden. Die Mäuse sollten in zwei Gruppen von jeweils zehn Mäusen eingeteilt werden. Das Twist-Protein kann in der ersten Gruppe von Mäusen durch Methylierung unterdrückt werden. Beide Gruppen von Mäusen sollten für einen bestimmten Zeitraum unter ähnlichen Bedingungen gehalten werden. Nach Ablauf des festgelegten Zeitraums sollten die Mäuse beider Gruppen getötet und histologisch untersucht werden, um die Metastasierung von Krebszellen in entfernte Organe wie die Lunge festzustellen. Es ist wahrscheinlich, dass Tumorzellen in Mäusen, deren Twist-Proteine durch Methylierung unterdrückt wurden, im Brustgewebe lokalisiert werden, was darauf hindeutet, dass Twist-Proteine eine entscheidende Rolle bei der Metastasierung von Krebs spielen.
Referenzen
Cai, J., Maitra, A., Anders, R. A., Taketo, M. M., & Pan, D. (2015). β-Catenin destruction complex-independent regulation of Hippo-YAP signaling by APC in intestinal tumorigenesis. Genes & Development, 29(14), 1493-1506.
De Craene, B., & Berx, G. (2013). Regulatorische Netzwerke, die EMT während der Krebsentstehung und -progression definieren. Nature Reviews Cancer, 13(2), 97-110.
Eshghifar, N., Farrokhi, N., Naji, T., & Zali, M. (2017). Tumorsuppressorgene bei familiärer adenomatöser Polyposis. Gastroenterology and Hepatology from Bed to Bench, 10(1), 3-13.
Muller, P. A., & Vousden, K. H. (2013). p53 mutations in cancer. Nature Cell Biology, 15(1), 2-8.
Regier, M. C., Alarid, E. T., & Beebe, D. J. (2016). Fortschritte beim Verständnis heterotypischer Interaktionen in Multi-Kultur-Modellen von Brustkrebs. Integrative Biology, 8(6), 684-692.