Einführung
Die bipolare Störung (BD) ist eine psychische Störung, die durch den Wechsel von manischen und depressiven Zuständen, Mischzuständen und den Wechsel von Euphorie und Depression gekennzeichnet ist und auch als manisch-depressive Erkrankung bezeichnet wird. Die Stimmungsschwankungen bei BD-Patienten sind schwerwiegender als die, denen Menschen im Alltag begegnen. Im Gegensatz zu den normalen Stimmungsschwankungen mit ihren Auf- und Abschwüngen, die jedem Menschen eigen sind, können die Symptome von BD zu schwerwiegenden Folgen führen (Cerimele, Chwastiak, Chan, Harrison, & Unützer, 2013). Sie können die Qualität des Arbeits- und Privatlebens beeinträchtigen und sogar zu Selbstmordgedanken führen. Die Stimmungsschwankungen werden von erheblichen Veränderungen der Energie und des Verhaltens begleitet. Der Verlauf von BD besteht aus Perioden erregter und passiver Zustände, die als Manie bzw. Depression bezeichnet werden. Was den Verlauf anbelangt, so zeigt sich, dass die Krankheit zu weiteren Depressionen führen kann, dass sie in einem schnellen Zyklus verläuft oder dass sie zu einer funktionellen Erholung führt.
Die Symptome der Manie oder manischer Episoden sind erhöhte Energie und Ängstlichkeit, euphorische Stimmung, erhöhte Reizbarkeit, Ablenkbarkeit, Unfähigkeit zur Konzentration, unangemessene Einschätzung der Situation, Drogenmissbrauch, insbesondere Kokain, Alkohol und Schlaftabletten, sowie provozierendes, aufdringliches oder aggressives Verhalten (Mondimore, 2014). Eine manische Episode wird diagnostiziert, wenn ein manischer Zustand, der von drei oder mehr Symptomen begleitet wird, den größten Teil des Tages, fast jeden Tag und während einer Woche oder länger anhält. Im weiteren Verlauf der Erkrankung kommt es zu Depressionen oder depressiven Episoden, in denen die Patienten über ihr Verhalten nachdenken und Schuldgefühle empfinden. Zu den wichtigsten Symptomen einer Depression gehören ein anhaltender Zustand von Traurigkeit und Angst, Hoffnungslosigkeit und Pessimismus, der Verlust des Interesses an Aktivitäten, die dem Erkrankten früher Spaß gemacht haben, geringe Energie, Konzentrationsprobleme, Schwierigkeiten, sich zu erinnern oder Entscheidungen zu treffen (Mondimore, 2014). Veränderungen des Appetits, chronische Schmerzen oder andere anhaltende Symptome, die nicht auf eine körperliche Krankheit oder Verletzung zurückzuführen sind, sowie Gedanken an Tod oder Selbstmord können ebenfalls festgestellt werden. Eine depressive Episode wird diagnostiziert, wenn fünf oder mehr Symptome häufig über zwei oder mehr Wochen im Alltag auftreten.
Jüngste epidemiologische Studien haben ergeben, dass die größte Prävalenz von BD in der Altersgruppe von 18 bis 24 Jahren und ohne Geschlechtsunterschiede auftritt (Rowland & Marwaha, 2018). Das Auftreten der Krankheit in einem späteren Alter ist in der Regel eine Folge eines Schädel-Hirn-Traumas, eines Schlaganfalls und so weiter. Rowland und Marwaha (2018) erwähnen auch, dass die Lebenszeitprävalenz der bipolaren Störung bei 2,4 Prozent liegt, während sie in verschiedenen Ländern je nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit und anderen Faktoren variieren kann. Ein höherer sozioökonomischer Status und Kreativität sind mit einem geringeren Risiko verbunden, die Krankheit zu entwickeln.
Theorie
Neuronen haben besondere Möglichkeiten, miteinander zu kommunizieren, die so genannten Projektionen von Axonen und Dendriten. Die Lücke zwischen ihnen bildet den synaptischen Spalt, in dem die Interaktion der Neuronen stattfindet. Neurotransmitter werden in den Zellen synthetisiert und an das Ende des Axons – an die präsynaptische Membran – abgegeben (Harrison, Geddes, & Tunbridge, 2018). Unter dem Einfluss von elektrischen Impulsen gelangen sie in den synaptischen Spalt und aktivieren die Rezeptoren des nächsten Neurons. Dies erklärt den Kern der Theorien zu Neurotransmittern und Rezeptoren, die verwendet werden, um die biologische Natur von BD eingehend zu verstehen. Die zentrale biologische Ursache von BD ist das chemische Ungleichgewicht, das sich in einer Störung der Produktion und Synthese der Neurotransmitter Dopamin und Serotonin äußert. Auf chemischer Ebene ist das Ungleichgewicht der Neurotransmitter im Gehirn zu beachten, d. h. ein verminderter Gehalt an Serotonin und Noradrenalin und ein erhöhter Anteil an Dopamin.
Dopamin, ein für die Stimmung verantwortlicher Neurotransmitter, wird in der manischen Phase verstärkt ausgeschüttet. Es ist davon auszugehen, dass ein Anstieg des Dopaminspiegels zu einer Verringerung der sekundären homöostatischen Regulierung der wichtigsten Systeme und Rezeptoren führt, was wiederum einen Anstieg der Menge an G-Protein-gekoppelten Rezeptoren fördert (Ashok et al., 2017). Darüber hinaus kommt es zu einer Abnahme der Dopaminübertragung für die Dauer der Depression. Die Depressionsphase endet mit dem Anstieg der homöostatischen Regulation, und der Zyklus wiederholt sich dann. Es wurde festgestellt, dass zwei weitere Arten von Neurotransmittern schwerwiegende Stimmungsänderungen verursachen können, wie Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und Glutamat. Bei Menschen mit bipolarer Störung liegt GABA in höheren Konzentrationen vor, und die Krankheit führt zu einer Abnahme der GABA-Beta-Rezeptoren (Brady et al., 2013). Die Glutamatkonzentration steigt im linken dorsolateralen präfrontalen Kortex während der manischen Phase der bipolaren Störung deutlich an und normalisiert sich nach dem Ende der Phase.
Dopaminrezeptor-Stimulanzien, die auch als Agonisten bezeichnet werden, verdoppeln die Wirkung von natürlichem Dopamin. Sie binden an die D2 und D3-Rezeptoren im nigrostriatalen dopaminergen Signalweg, der sich von der Substantia nigra zu den Basalganglien und dem Striatum erstreckt (Ashok et al., 2017). Eine neue Generation von Arzneimitteln, die D1-Rezeptoren stimulieren, wird derzeit entwickelt. Es wird erwartet, dass Dopaminrezeptor-Agonisten der Apathie und der Abstumpfung der kognitiven Fähigkeiten entgegenwirken, während Antagonisten im Verlauf der Behandlung reduziert werden sollten.
Noradrenalin ist ein Neurotransmitter, der als Energieförderer wirkt und auch bei schnellen Entscheidungen eingesetzt wird. Es wird unter Stress und in Extremsituationen aktiviert und verursacht einen Energieschub, der das Gefühl der Angst reduziert, aber das Aggressionsniveau erhöht (Harrison et al., 2018). Das SLC6A2-Gen kodiert ein Noradrenalin-Transporterprotein, das für die Wiederaufnahme von Noradrenalin in die präsynaptische Membran sorgt. Letzteres bestimmt, wie lange Noradrenalin im menschlichen Körper wirkt, nachdem er oder sie eine gefährliche Situation erfolgreich bewältigt hat. Wenn das Neuron normal funktioniert, setzt es Noradrenalin in den synaptischen Spalt, den Raum zwischen zwei Neuronen, frei. Noradrenalin bindet sich an die α1-, α2- und β1-Rezeptoren auf der postsynaptischen Membran – der Neuronenmembran auf der anderen Seite der Synapse (Harrison et al., 2018). Diese Bindung wird an die Zelle weitergegeben, die bestimmte Gene aktiviert, die die Aktivität von Proteinen regulieren, die wiederum die gesamte Aktivität eines Neurons bestimmen. Alpha-2-Agonisten von Noradrenalin verursachen die sedierende Wirkung, und ihre Antagonisten werden als trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika und Betablocker eingesetzt.
Serotonin ist ein Neurotransmitter, der nicht nur positive Gefühle hervorruft, sondern auch die Anfälligkeit für negative Gefühle verringert. Es unterstützt verwandte Neurotransmitter, darunter Noradrenalin und Dopamin. Serotonin wird auf die gleiche Weise wie Noradrenalin in den synaptischen Spalt freigesetzt. Für Serotonin gibt es 17 verschiedene Arten von Rezeptoren, was seine Bedeutung als Neurotransmitter unterstreicht. Außerdem verbessert es die Genauigkeit der Übertragung aktiver Signale im Gehirn und unterstützt die Konzentrationsfähigkeit. Das Enzym Monoaminoxidase A (MAOA) ist verantwortlich für die Deaktivierung von Monoaminen, Neurotransmittern mit einer Aminogruppe, zu denen Adrenalin, Noradrenalin, Serotonin, Histamin und Dopamin gehören. Je besser das MAOA-Gen funktioniert, desto schneller wird die Stresssituation neutralisiert, und desto schneller ist eine Person in der Lage, fundierte Entscheidungen zu treffen. Einige Agonisten von Serotonin haben eine antidepressive Wirkung (5-HT 2B), ebenso wie Antagonisten wie 5-HT2C und 5-HT3A.
Es hat sich gezeigt, dass sich das Gehirn von Patienten mit bipolarer Störung von dem eines gesunden Menschen unterscheidet. Der Schweregrad dieser Veränderungen ist noch unbekannt, aber sie können Aufschluss über die Ursachen dieser Krankheit geben. So können beispielsweise Neurotransmitter, die die Stimmung steuern, eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der bipolaren Störung spielen. Der Anstieg des GABA-Spiegels scheint durch eine Störung im Frühstadium verursacht zu werden, ebenso wie eine Verletzung der Zellmigration, der Bildung normaler Ablösungen und der Schichtung von Hirnstrukturen, die in der Regel zur Großhirnrinde gehören (Kim, Santos, Gage, & Marchetto, 2017). Die Ausdünnung der Hirnrinde wurde bei den Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt, wobei der größte Mangel in den für Hemmung und Motivation verantwortlichen Bereichen, nämlich den frontalen und temporalen Bereichen, beobachtet wurde.
Behandlung
Forschungsergebnissen zufolge besteht für Patienten mit bipolarer Störung, die sich einer Behandlung unterziehen, das Risiko, eine Manie, eine Hypomanie oder eine schnell zirkulierende Form der Krankheit zu entwickeln (Mondimore, 2014). Um Patienten mit bipolarer Störung vor solchen Folgen zu schützen, müssen stimmungsstabilisierende Medikamente eingesetzt werden, entweder in Kombination mit Antidepressiva oder separat. Derzeit gelten Lithium und Valproat als die gängigsten stimmungsstabilisierenden Medikamente. Es werden jedoch weiterhin Experimente durchgeführt, um die Wirksamkeit neuer Medikamente im Vergleich zu den bestehenden zu bewerten (Geddes & Miklowitz, 2013). Zu den Behandlungsoptionen gehören Stimmungsstabilisatoren, die bei der Beseitigung schneller emotionaler Veränderungen helfen, Antidepressiva und Antipsychotika, die zusammen mit Stimmungsstabilisatoren mit lebhaften Symptomen während der manischen Phase verschrieben werden, wenn ein Patient den Kontakt zur Realität verliert.
Risperidon (Risperdal) ist ein antipsychotisches Medikament, das selektiv 5-HT2-serotonerge, D2-dopaminerge und alpha1-adrenerge Rezeptoren blockiert. Es interagiert auch in geringerem Maße mit alpha2-adrenergen und Histamin-H1-Rezeptoren im zentralen Nervensystem. Risperidon hat eine schwach ausgeprägte Affinität zu 5-HT1A-, 5-HT1C-, 5-HT1D-serotonergen und D1-dopaminergen Rezeptoren sowie zu Haloperidol-sensitiven Stellen der Sigma-Bindung (Geddes & Miklowitz, 2013). Das gegebene Medikament kann nicht mit m-cholinergen und beta2-adrenergen Rezeptoren interagieren. Es hat antipsychotische, sedierende, antiemetische und hypothermische Wirkungen, die durch die Blockade der D2-dopaminergen Rezeptoren des mesolimbischen und mesokortikalen Systems entstehen. Die sedierende Wirkung ist eine Folge der Blockade der Adrenorezeptoren der retikulären Formation des Hirnstamms, und die hypothermische Wirkung wird durch die Blockade der Dopaminrezeptoren des Hypothalamus verursacht. Risperidon ist dafür bekannt, Delirien und Halluzinationen zu unterdrücken sowie das Gefühl von Angst und Aggressivität zu verringern.
Die Absorption von Risperidon ist schnell und vollständig, während die Nahrung keinen Einfluss auf die Fülle und die Geschwindigkeit der Absorption hat. Risperidon Tmax ist eine Stunde 1 h, 9-Hydroxyrisperidon – drei Stunden mit hoher Aktivität von CYP2D6 Isoenzym und 17 Stunden mit geringer Aktivität (Geddes & Miklowitz, 2013). Die Plasmakonzentration von Risperidon ist proportional zur Dosis des Medikaments; die Gleichgewichtskonzentration des Medikaments wird bei den meisten Patienten innerhalb eines Tages erreicht. Risperidon wird schnell im Körper verteilt und dringt in das zentrale Nervensystem und die Muttermilch ein – das Verteilungsvolumen beträgt 1-2 Liter/kg. Die Halbwertszeit von Risperidon beträgt drei Stunden, und es wird über die Nieren in Form der pharmakologisch aktiven Fraktion und über den Darm ausgeschieden. Die vollständige Ausscheidung kann sich je nach dem Gesundheitszustand des Patienten bis zu 20 Stunden verlängern.
Zu den Gegenanzeigen gehören Überempfindlichkeit, Stillzeit und Kinder im Alter bis zu 15 Jahren, da die Wirksamkeit und Sicherheit für diese Kategorie von Patienten nicht nachgewiesen wurde. Die Nebenwirkungen können durch den allgemeinen Zustand des Patienten, die Empfindlichkeit gegenüber dem Medikament und andere Faktoren bestimmt werden. Die meisten Nebenwirkungen betreffen das zentrale Nervensystem: Schlaflosigkeit, Angstzustände, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Müdigkeit, Schwindel, verschwommenes Sehen, extrapyramidale Symptome, Manie oder Hypomanie, Schlaganfall und neuroleptisches malignes Syndrom (Geddes & Miklowitz, 2013). Gleichzeitig können Verstopfung, Dyspepsie, Erbrechen, Bauchschmerzen, Hypo- oder Hypersalivation, orthostatische Hypotonie, Reflex-Tachykardie, Priapismus, erektile Dysfunktion und Harninkontinenz zu den häufigsten Problemen gezählt werden. Was die Wechselwirkungen betrifft, so verringert das Medikament die Wirkung von Levodopa und anderen Dopamin-Agonisten. Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Fluoxetin und Betablocker können die Risperidon-Plasmakonzentrationen erhöhen. Die Nichteinhaltung der Risperidon-Behandlung birgt zusätzliche Risiken, über die die Patienten sofort aufgeklärt werden sollten, um sie über ihren Zustand zu informieren und eine informierte Zustimmung zur Fortsetzung der Behandlung zu erhalten.
Ein neues antipsychotisches Medikament, Cariprazin, befindet sich derzeit in der klinischen Erprobung für die Behandlung der bipolaren Störung. Das von Gedeon Richter bereitgestellte und gemeinsam mit Forest Laboratories und Mitsubishi Tanabe Pharma entwickelte Medikament gehört zu den Piperazin/Piperidin-Derivaten (Citrome, 2013). Cariprazin ist ein partieller D2 und D3-Rezeptor-Agonist, was seine positive Wirkung auf Patienten mit BD erklärt. Die Moleküle des Medikaments wirken zum einen als partieller Agonist der Dopaminrezeptoren D3, D2L und D2S sowie des Serotoninrezeptors 5-HT1A, zum anderen als Antagonist der Serotoninrezeptoren 5-HT2B und 5-HT2A. Die D2- und D3-Rezeptoren sind wichtige Ziele, da ihre übermäßige Stimulation vermutet wird (Citrome, 2013). Die erhöhte Selektivität von Cariprazin für den D3-Rezeptor reduziert Nebenwirkungen, insbesondere extrapyramidale Symptome, die bei der Verabreichung anderer Neuroleptika häufig auftreten, und spiegelt sich auch in Form von positiven prokognitiven Erscheinungen wider.
Obwohl betont wird, dass Antipsychotika der zweiten Generation im Vergleich zu herkömmlichen Medikamenten Vorteile bei der Linderung von Negativsymptomen haben, war dieser Unterschied größtenteils auf die Dynamik der sekundären Negativsymptome zurückzuführen (Severus et al., 2014). Mit Cariprazin, das eine hohe Affinität zu D3-Rezeptoren aufweist, sollte ein neues Antipsychotikum entwickelt werden, das eine therapeutische Aktivität gegen Negativsymptome und kognitive Beeinträchtigungen bei Patienten mit BD aufweist. Die Ergebnisse präklinischer Studien zeigen, dass das Medikament eine gewisse prokognitive und anti-anhedonische Wirkung hat (Citrome, 2013). So trägt Cariprazin dazu bei, Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses, der Aufmerksamkeit und des Erkennungsvermögens zu lindern.
Das gegebene Medikament wird aus dem Magen-Darm-Trakt aufgenommen und erreicht innerhalb von 3-4 Stunden nach der Einnahme eine Spitzenkonzentration. Bei längerem Gebrauch reichert es sich im Plasma an, aber im Dosisbereich von 1-18 mg steigt seine Konzentration im Blut proportional zur eingenommenen Dosis (Citrome, 2013). Die Halbwertszeit von Cariprazin beträgt etwa sechs Tage, und der Ausscheidungsweg ist der Urin. Nach der Absorption von Cariprazin verhält es sich wie ein lipophiles Antipsychotikum und wird weit in den Geweben verteilt. In Studien an Ratten war die Konzentration im Gehirn achtmal höher als die Plasmakonzentration. Die Metabolisierung des Medikaments erfolgt in der Leber unter Beteiligung des Cytochroms P450 CYP3A4 und, in geringerem Maße, 2D6. Da das Medikament nicht vollständig getestet wurde, ist es ethisch geboten, seine Verschreibung an Kinder und Jugendliche zu vermeiden, deren zentrales Nervensystem besonders anfällig für negative Auswirkungen ist.
Zu den Nebenwirkungen von Cariprazin gehören extrapyramidale Symptome, Kopfschmerzen, Schwindel, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, verschwommenes Sehen, Hyperthermie, Schläfrigkeit und Schlaflosigkeit. Ein Anstieg des Prolaktinspiegels und eine Verlängerung des QT-Intervalls erreichten in den Studien keine klinische Bedeutung. Eine spürbare Gewichtszunahme wurde bei einer signifikant geringeren Anzahl von Patienten beobachtet als bei der Einnahme von Risperidon, obwohl diese Zahl höher war als bei der Einnahme eines Placebos (Citrome, 2013). Bei längerer Anwendung wurde in den Studien bei einem Drittel der Patienten eine potenziell klinisch signifikante Gewichtszunahme festgestellt. Es gibt jedoch keine ausreichenden Erfahrungen mit der Langzeitanwendung zur Behandlung kognitiver Störungen.
Lithium (Eskalith, Lithobid) ist ein stimmungsstabilisierendes Medikament, das häufig zur Stabilisierung der Stimmung eines Patienten eingesetzt wird. Severus et al. (2014) stellen fest, dass es hilft, die Symptome einer akuten Manie zu kontrollieren und das Wiederauftreten von Phasen der Manie und Depression wirksam zu verhindern. Die pharmakologische Wirkung umfasst antipsychotische, normothermische und sedierende Effekte. Lithium blockiert Natriumkanäle in Neuronen und Muskelzellen und bewirkt eine Verschiebung des intraneuronalen Katecholaminstoffwechsels. Es wird im Gastrointestinaltrakt vollständig resorbiert, und die Tmax beträgt 6-12 Stunden (Severus et al., 2014). Die Halbwertszeit erhöht sich von 1-3 Tagen nach der ersten Dosis auf 2-4 Tage nach einem Jahr regelmäßiger Einnahme. Lithium durchdringt die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über, und seine Ausscheidung erfolgt über den Urin. Im Hinblick auf die außergewöhnlichen Behandlungsbedingungen und die ethischen Implikationen für Hochrisikopatienten sollten die Betreuer aufgrund der Toxizität von Lithium besonders aufmerksam sein.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Gewichtszunahme und Verdauungsprobleme. Das Medikament kann auch die Schilddrüse und die Nieren beeinträchtigen – regelmäßige Blutuntersuchungen sind erforderlich, um den Zustand der genannten Organe zu überwachen. Lithium ist ein Arzneimittel der Kategorie D, was bedeutet, dass es während der Schwangerschaft nach Möglichkeit vermieden werden sollte. In einigen Fällen können die Vorteile jedoch die möglichen Risiken überwiegen. Zu den Gegenanzeigen gehören auch Überempfindlichkeit, schwere Operationen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Epilepsie und Parkinsonismus aufgrund der neurotoxischen Wirkung von Lithium (Severus et al., 2014). Leukämie in der Vorgeschichte und Dehydratation erhöhen das Risiko einer Lithiumtoxizität. Was die Wechselwirkungen betrifft, so steigt das Risiko neurotoxischer Wirkungen, wenn Carbamazepin mit Lithium kombiniert wird. Metronidazol, Fluoxetin, Diuretika, NSAIDs und ACE-Hemmer verlangsamen die Ausscheidung von Lithium über die Nieren und verstärken seine toxischen Wirkungen. Lithium neigt dazu, den Druck von Noradrenalin zu verringern und die Blockade der neuromuskulären Übertragung zu erhöhen oder zu verlängern, wenn es mit Besylat-Atracurium oder Pancuroniumbromid kombiniert wird.
Schlussfolgerung
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Haupttheorie, die mit BD in Verbindung gebracht wird, das Ungleichgewicht der Neurotransmitter und -rezeptoren ist, d. h. ein niedriger Gehalt an Serotonin und Noradrenalin und ein hoher Anteil an Dopamin. Ein solches Ungleichgewicht führt dazu, dass die fehlerhafte Interaktion der Neuronen im menschlichen Körper das Verhalten und das allgemeine Wohlbefinden des Patienten beeinträchtigt. Der Hauptvorteil der diskutierten Theorie besteht darin, dass sie genau auf die biologischen Aspekte der Krankheit eingeht, während ihr Nachteil darin besteht, dass die in der Literatur bestehenden Lücken nicht geklärt werden. Es gibt viele Nebenwirkungen und Kontraindikationen, die die Richtung für die künftige Forschung auf dem Gebiet der Neurotransmitter-Theorie vorgeben – die Suche nach der relevantesten Behandlungsoption mit einem Minimum an Nebenwirkungen. Daher sollte der Nutzen-Risiko-Abwägung sowohl bei der Verschreibung von Medikamenten als auch bei Forschungsstudien höchste Priorität eingeräumt werden.
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