Einführung
Psychoaktive Substanzen sind solche, die, wenn sie dem Körper zugeführt werden, die geistigen Prozesse beeinflussen. Sie sind “bewusstseinsverändernd”, da sie die Wahrnehmung und das Verhalten der konsumierenden Person verändern. Diese Gruppe von Substanzen umfasst sowohl legale als auch illegale Drogen, die in Stimulanzien, Betäubungsmittel, Cannabis, Halluzinogene, Inhalationsmittel und Clubdrogen eingeteilt werden. Da die meisten dieser Substanzen in der Medizin oder zur Unterhaltung eingesetzt werden, wurden sie ausgiebig erforscht und ihre Wirkungsmechanismen im menschlichen Körper sowie in den Körpern von Modellorganismen wie Ratten aufgeklärt. Die Drogen beeinflussen zahlreiche Signalkaskaden, Wachstumsfaktoren und physiologische Prozesse, vor allem aber das Dopaminsystem. Sie machen süchtig durch induzierte Neuroadaptionen im Dopamin-Belohnungssystem, das alle bei den Konsumenten beobachteten Symptome hervorruft.
Psychoaktive Drogen, das zentrale Nervensystem und Sucht
Zu den Stimulanzien gehören Nikotin, Kokain und Amphetamine, die vor allem dazu dienen, Müdigkeit zu vertreiben und die Aufmerksamkeit zu erhöhen. Depressive (sedativ-hypnotische) Drogen dämpfen oder verlangsamen die Funktion des zentralen Nervensystems (ZNS), z. B. Alkohol. Zu den Narkotika gehören Opium, Morphin, Heroin und Codein. Sie betäuben die Sinne, fördern den Schlaf und machen bei langfristigem Konsum süchtig. Klubdrogen (Ecstasy, GHB und Ketamin) haben sowohl die Wirkung von Halluzinogenen als auch von Stimulanzien. Cannabis, eine tropische und subtropische Pflanze, ist die Hauptquelle für Marihuana und Haschisch. O’Brien (2006) stellte fest, dass der Wirkstoff in Cannabis, “∆-9-Tetrahydrocannabinol, für die meisten einzigartigen pharmakologischen Wirkungen der gerauchten Droge verantwortlich ist – Veränderungen der Stimmung, der Wahrnehmung, der Motivation und das ‘Mellowing out’.” (S. 1345) Halluzinogene sind Drogen natürlichen oder künstlichen Ursprungs. Sie verändern die Realitätswahrnehmung und beeinflussen die Denkprozesse. Zu dieser Gruppe gehören Lysergsäuredimethylamid (LSD), Phenycyclidin (PCP) und organische Drogen wie Meskalin und Psilocybin. Bei den Inhalationsmitteln schließlich handelt es sich um Drogen in Form von Sprays oder Lösungsmitteln, die durch Inhalation in die Lunge gelangen, von wo aus sie in den Blutkreislauf gelangen. Sie lösen Gefühle von Euphorie, Erregung und Benommenheit aus.
Drogensucht ist ein Faktor, der der Gesellschaft nach wie vor enorme menschliche und finanzielle Kosten verursacht. Das liegt daran, dass die verfügbaren Behandlungen für die meisten Menschen noch nicht wirksam sind. Drogensucht ist “eine psychiatrische Störung, die sich als zwanghafte Suche nach und Einnahme von Drogen trotz schädlicher Folgen äußert und weltweit zu gesundheitlichen und sozioökonomischen Auswirkungen führt” (Neasta et al., 2014, S. 172). Da die Fortschritte bei der Behandlung anderer medizinischer Anomalien direkt aus der Erforschung der molekularen und zellulären Pathophysiologie des Krankheitsprozesses resultieren, wird erwartet, dass ein besseres Verständnis der grundlegenden Neurobiologie der Sucht zu wirksameren Behandlungen führen wird. Die psychoaktiven Drogen haben eine Vielzahl von Auswirkungen auf die Schaltkreise im Gehirn, die die Sucht vermitteln. Einige wirken als Agonisten, indirekte Agonisten, partielle Agonisten oder Antagonisten an den Rezeptoren verschiedener Neurotransmitter. Kokain und Amphetamin sind beispielsweise Agonisten an den Dopaminrezeptoren, die die Freisetzung von Dopamin fördern und die Gi- und Gs-Signalmechanismen aktivieren (Clapp, Sanjiv und Hoffman, 2008). Andere missbrauchte Drogen wirken auf andere Rezeptoren, die unterschiedliche Reaktionen in den Neuronen hervorrufen, und nutzen auch andere Signalwege. Diese Vielfalt an Wirkungen ist der Grund für die verschiedenen psychischen Symptome von Drogenabhängigen.
Viele psychoaktive Drogen wirken auf das Belohnungssystem des ZNS. Nach Longstaff (2005) entspringen die dopaminergen Neuronen “dem ventralen tegmentalen Areal (VTA), um sich mit dem Nucleus accumbens (NAc) zum mesolimbischen System zu verbinden und mit dem Frontalkortex das mesokortikale System zu bilden” (S. 292). Das mesolimbische System und seine Ziele im Vorderhirn bilden das Motivationssystem des Gehirns, das die Reaktionen auf natürliche Belohnungen wie Essen, Sex, Trinken und soziale Interaktion reguliert. Es ist auch an “Gedächtnis, akuten verstärkenden Wirkungen von Drogen und konditionierten Reaktionen im Zusammenhang mit dem Verlangen” beteiligt (Seger, 2010, S. 696). Der mesokortikale Pfad ist an der bewussten Erfahrung von Drogen, der Drogenerwartung und dem Craving beteiligt.
Longstaff (2005) stellt fest, dass die VTA-Neuronen als Reaktion auf “eine natürliche Belohnung einen Impuls aussenden und die Dopaminfreisetzung die erlernten Assoziationen mit der Belohnung erleichtert” (S. 293). Der Lernprozess findet über den Nucleus accumbens und den affektiven Ganglienkreislauf statt. Der NAc ist der zentrale Punkt des mesolimbischen Systems. Er verfügt über die GABAergen medium spiny neurons (MSN), die durch die periodische Freisetzung von Dopamin aus den präsynaptischen Enden der VTA-Zellen erregt werden. Die Aktivität der MSNs hemmt die GABA-ergen Zellen des ventralen Pallidums und aktiviert so den affektiven Basalganglienkreislauf (Capasso und De Feo, 2002).
Neurotransmission
Die ZNS-Synapse ist der Ort, an dem Neuronen mit Hilfe von chemischen Neurotransmittern miteinander kommunizieren. Diese werden in der Nervenzelle synthetisiert, in Vesikel verlagert und in den synaptischen Spalt freigesetzt. Die Menge des ausgeschütteten Neurotransmitters wird durch die “synaptische und vesikuläre Konzentration des Neurotransmitters und den Grad der Stimulation des Autorezeptors an der präsynaptischen Nervenzellmembran” bestimmt (Mereu et al., 2013, S. 414). Der Neurotransmitter diffundiert durch den synaptischen Spalt und verbindet sich mit seinem spezifischen Rezeptor auf der postsynaptischen Nervenzellmembran.
Die Neurotransmitter werden durch ihre Wiederaufnahme in den präsynaptischen Nerv über einen Plasmamembran-Wiederaufnahmetransporter beendet. Die missbrauchten Drogen machen süchtig, indem sie auf das mesolimbische Dopaminsystem einwirken und es aktivieren, was eine erhöhte dopaminerge Übertragung vom VTA des Mittelhirns zum NAc (ventrales Striatum) und anderen Regionen des Vorderhirns beinhaltet. Kokain und Metamfetamin beispielsweise erhöhen das synaptische Dopamin im ZNS, indem sie dessen Sekretion in die Synapse induzieren und an den Dopamin-Wiederaufnahmetransporter binden, der die Wiederaufnahme von Dopamin in die Nervenzelle hemmt. Narkotika entfalten ihre Wirkung durch Nachahmung von β-Endorphin und Enkephalinen.
Die Drogen erregen transmembrane G-gekoppelte Rezeptoren, wobei die µ-Untereinheit eng mit dem Dopaminsystem verbunden ist. Cannabinoide und Phenycyclidin wirken über andere Mechanismen auf die NAc. Der Nettoeffekt all dieser Reaktionen ist die allgemeine Hemmung der MSN-Neuronen (medium spiny neurons) des NAc aufgrund der Lokalisierung der Opioid-, Cannabinoid- und bestimmter Dopaminrezeptoren, die alle an die gleichen NAc-Neuronen G-gekoppelt sind. Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass die verschiedenen Mechanismen eine grundlegende Rolle bei der Vermittlung der akuten belohnenden Eigenschaften spielen, die alle Drogen gemeinsam haben (Nestler und Chao, 2006). Zu den anderen Neurotransmittern, die nachweislich mit dem limbischen System in Verbindung stehen, gehören Glutamat und der Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF).
Neuroadaptionen
Ständige Stimulation veranlasst die Zellen, physiologische Anpassungen oder anatomische Veränderungen vorzunehmen, um die Homöostase aufrechtzuerhalten. Kompensatorische Veränderungen im ZNS, die durch Drogenmissbrauch verursacht werden, bilden die Neuroadaptionen und wirken den verstärkenden Wirkungen der Droge entgegen (Xiao et al., 2016, S. 3). Wenn der Drogenkonsum beendet wird, können sich diese Veränderungen nach einiger Zeit wieder zurückbilden. Bei fortgesetztem Drogenkonsum werden jedoch die neuronalen Schaltkreise und Synapsen umstrukturiert, wodurch diese adaptiven Veränderungen dauerhaft werden. Jedes Neuron ist darauf programmiert, auf ein bestimmtes Maß an Input von jedem Neurotransmitter zu reagieren. Erhält eine Nervenzelle zu viele Impulse durch das kontinuierliche Vorhandensein eines synaptischen Neurotransmitters – ausgelöst durch Drogenmissbrauch -, reagiert die Nervenzelle, indem sie die Anzahl der Rezeptoren für diesen Neurotransmitter verringert (Downregulation).
Eine Hochregulierung der Rezeptoren erfolgt bei nachlassenden Reizen durch den Neurotransmitter. Die Hoch- oder Herunterregulierung von Rezeptoren wirkt sich auf die Empfindlichkeit der Rezeptoren gegenüber der Droge aus. Erreicht wird dies durch das “Trafficking und die Internalisierung der Rezeptoren, was zu einer Desensibilisierung der Rezeptoren führt und somit zur Rezeptortoleranz beiträgt” (Thomas, Kalivas und Shaham, 2008, S. 388). Andere Rezeptor-Neuroadaptationen beinhalten Veränderungen in der Rezeptorfunktion oder Post-Rezeptor-Mechanismen, die der Wirkung der Droge entgegenwirken. Ein Beispiel für diesen Mechanismus sind die medikamenteninduzierten Anpassungen oder Veränderungen bei G-Proteinen oder Proteinen, die G-Proteine regulieren (Regulatoren von G-Protein-Signalproteinen). Auf der Ebene der Genexpression können Neuronen auf kontinuierliche Impulse reagieren, indem sie einige Signalwege durch die Steuerung der Proteinsynthese über die Modulation von Transkriptionsfaktoren hoch- oder herunterregulieren. So zeigt sich beispielsweise, dass die Hochregulierung des cAMP-Signalwegs und des cAMP-Response-Element-Bindungsproteins (CREB) in der NAc infolge einer chronischen Verabreichung die belohnende Wirkung von Drogenmissbrauch verringert und somit als Toleranzmechanismus dient (Parrot, 2015).
Im Allgemeinen verursachen Drogen eine Störung der intrazytoplasmatischen und Plasmamembran-Transporter des ZNS, die Neurotransmitter in und aus intrazellulären Vesikeln, Neuronen und Synapsen transportieren. Eine abnorme Konzentration synaptischer Neurotransmitter ist eine der Folgen, und es kommt zu Neuroadaptionen, um das Gleichgewicht aufrechtzuerhalten. Es ist nicht bekannt, wie lange es dauert oder welche Menge an Medikamenten erforderlich ist, um diese Veränderungen hervorzurufen. Die Neuroadaptionen tragen dazu bei, die nachfolgenden Reaktionen auf akuten und chronischen Drogenkonsum und Sucht zu erklären.
Genetik
Sucht ist eine komplexe Krankheit, deren Anfälligkeit von mehreren Genen und Umweltfaktoren abhängt. Aufgrund der Beteiligung von Genen kann Sucht von den Eltern an die Kinder weitergegeben werden. Die Wahrscheinlichkeiten für die Vererbung von Suchterkrankungen reichen von 0,39 für Halluzinogene bis 0,72 % für Kokain (Seger, 2010). Viele Gene, die im Verdacht stehen, an der Sucht beteiligt zu sein, wurden mit Hilfe von Modellorganismen (Mäuse, Drosophila) identifiziert, da diese Tiere und Menschen Ähnlichkeiten im Belohnungsweg und bei den beteiligten Molekülen aufweisen.
Der Polymorphismus des dopaminergen Gens sticht unter den anderen Neurotransmitter-Genen hervor, die an der Belohnungskaskade im Gehirn beteiligt sind, und seine Interaktion mit Umweltelementen beeinflusst die limbische Belohnungsaktivierung der Reaktion auf Drogenmissbrauch (Neasta et al., 2014). Es wurde auch ein Zusammenhang zwischen dem DRD2-A1-Allel und schwerer Drogenabhängigkeit, insbesondere Alkoholismus, festgestellt. Zu den anderen Genen, die mit dem unterschiedlichen Konsum und Stoffwechsel missbräuchlich konsumierter Drogen in Verbindung gebracht wurden, gehören das Mpdz-Gen, das Cannabinoidrezeptor-Gen (Cnr1), das Serotoninrezeptor-Gen (Htr1), das Neuropeptid-Y-Gen, das Per-2-Gen, das Cyp-2A6-Gen, das ALDH*2-Gen und das CREB-Gen. Diese Gene wurden durch genomweite Analysen (Verknüpfung des gesamten Genoms, Assoziationsanalysen des gesamten Genoms und mRNA-Expressionsanalysen) identifiziert, die es ermöglichen, die krankheitsverursachenden Loci im Genom zu kartieren.
Abstinenz-Syndrom
Offermanns und Rosenthal (2008) definieren das Abstinenzsyndrom (Entzugssyndrom) als “die Entzugserscheinungen, die nach einer selbst herbeigeführten oder erzwungenen Entwöhnung von einer Droge, von der man abhängig ist, auftreten” (S. 1234). Sein Auftreten ist ein Beweis für eine körperliche Abhängigkeit. Das neonatale Abstinenzsyndrom (NAS) tritt bei Neugeborenen von Müttern auf, die während der Schwangerschaft Drogen missbrauchen. Da der fetale und der mütterliche Kreislauf über die Plazenta miteinander verbunden sind, wird der Säugling von den Drogen der Mutter abhängig. Bei der Geburt wird die Versorgung mit diesen Drogen unterbrochen, und das Kind beginnt unter Entzugserscheinungen zu leiden. Die Entzugssymptome entstehen durch (1) den Ausschluss der abhängigen Substanz und (2) die Hyperaktivierung des ZNS aufgrund der Anpassung an das Fehlen der abhängigen Droge (Maccarrone et al., 2014).
Die Abstinenzsymptome sind für eine bestimmte Gruppe von Drogen einzigartig und in der Regel entgegengesetzt zu den anfänglichen Wirkungen der Droge, bevor sich eine Toleranz entwickelt. So führt beispielsweise der abrupte Entzug einer Droge, die miotische (verengte) Pupillen und eine verringerte Herzfrequenz hervorruft, zu Entzugssyndromen wie erweiterten Pupillen und Tachykardie. Bei Erwachsenen gehören zu den emotionalen Entzugssymptomen Angst, Unruhe, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Konzentrationsschwäche, Depression und soziale Isolation. Zu den körperlichen Entzugssymptomen gehören Schwitzen, Herzrasen, Herzklopfen, Muskelverspannungen, Engegefühl in der Brust, Atemnot, Zittern, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.
Medizinische Ansätze
Die medizinischen Ansätze zur Behandlung des Abstinenzsyndroms sind drogenspezifisch und vielfältig. Als Beispiel wird die Behandlung des Abstinenzsyndroms bei Heroin (einem Opioid) herangezogen. Opioide werden hauptsächlich zur Behandlung von Schmerzen eingesetzt, aber auch wegen des euphorischen Zustands, den der Konsument erlebt, missbraucht. Zu den Merkmalen des Opioidentzugs gehören “Verlangen nach Opioiden, das sich durch Pupillenerweiterung, Unruhe, erhöhte Schmerzempfindlichkeit, Tachykardie, Muskelschmerzen, dysphorische Stimmung, Schlaflosigkeit und Angstzustände äußert” (Blum et al., 2012, S. 39). Die erste Behandlungsphase besteht aus einer Entgiftung, bei der der Entzug mit einem langwirksamen Opioid-Agonisten wie Methadon (20-30 mg/d) oder Buprenorphin (4-16 mg/d) über Tage bis Wochen behandelt wird. Clonidin 0,1 – 0,2 mg zwei- bis dreimal täglich vermindert ebenfalls die Schwere der Symptome. Langwirksame Benzodiazepine können zur Behandlung von Schlaflosigkeit und Muskelkrämpfen eingesetzt werden. Methadon wird auch für die langfristige Behandlung des protrahierten Entzugssyndroms empfohlen, das bei Patienten auftritt, die unmittelbar nach der Behandlung und der Entlassung aus dem Krankenhaus wieder zum Heroinmissbrauch zurückkehren (Betz et al., 2000).
Schlussfolgerung
Bei Drogenmissbrauch kommen verschiedene Mechanismen zum Einsatz, um eine Abhängigkeit auszulösen, aber alle diese Mechanismen haben gemeinsame Wirkungen, von denen die Wirkung auf das mesolimbische System hervorzuheben ist. Die Mechanismen führen zu einer erhöhten Freisetzung von Neurotransmittern in die Synapse und zu einer Blockierung der Wiederaufnahmetransporterproteine. Das Ergebnis ist eine verlängerte Potenzierung der Wirkungen dieser Neurotransmitter im ZNS. Der Körper reagiert darauf mit Neuroadaptionen, die die Normalität wiederherstellen sollen. Dies führt zu einer Abhängigkeit. Um dies zu beheben, kann ein medizinischer Eingriff erforderlich sein.
Referenzen
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