Einführung
In der Medizin gehören die Benzodiazepin-Gruppen der Psychopharmaka zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten (Blackwell, 1973). Das erste echte Benzodiazepin war Chlordiazepoxid und wurde 1960 als Librium auf den Markt gebracht. Valium (Diazepam) wurde etwa zur gleichen Zeit entwickelt und auf den Markt gebracht.
Aufgrund der großen Sicherheitsspanne der Benzodiazepine wurden sie als Sedativa und Hypnotika sehr beliebt (Hanson, Venturelli, Fleckenstein, 2006). In Australien enthalten mindestens 4 % aller von Allgemeinärzten ausgestellten Verschreibungen die Benzodiazepine Diazepam, Temazepam und Oxazepam (Britt et al., 2007).
Dieser Aufsatz beschreibt den Wirkmechanismus, die klinischen Anwendungen, Nebenwirkungen, Probleme und Kontroversen im Zusammenhang mit Benzodiazepinen.
Mechanismus der Wirkung
Bei der Entstehung von Angst spielt der hemmende Neurotransmitter des zentralen Nervensystems, die Gamma-Aminobuttersäure (GABA), eine wichtige Rolle. Der GABA-Rezeptorkomplex hat mehrere Untereinheiten (Roy-Byrne, 2005).
GABA ist ein hemmender Transmitter in Bereichen des Gehirns wie dem limbischen System, dem retikulären aktivierenden System und dem motorischen Kortex (Hanson, Venturelli, Fleckenstein, 2006).
Immer wenn der GABA-Benzodiazepin-Rezeptor-Komplex aktiviert wird, wandern Chloridionen in die Neuronen. Dies führt zu einer erhöhten Membranpolarisation und einer Hemmung der Neuronen (Roy-Byrne, 2005).
Benzodiazepine wirken, indem sie die Frequenz der Ionenkanalöffnungen verstärken und dadurch die Funktion von GABA verbessern. Durch diesen Prozess bewirken Benzodiazepine eine Depression des ZNS (Roy-Byrne, 2005) und führen zu klinisch beobachtbarer Muskelentspannung, verminderter Erregung und einem Antiseizureffekt (Pary & Lewis, 2008). Somit erklärt die Depression spezifischer ZNS-Bereiche die Wirkungen von Benzodiazepinen wie Stimmungsänderung (limbische Funktion), Schläfrigkeit (Funktion des retikulären aktivierenden Systems) und Muskelentspannung (Funktion des motorischen Cortex) (Hanson, Venturelli, Fleckenstein, 2006). Darüber hinaus kann das Gehirn über spezifische “Valium-Rezeptoren” verfügen, mit denen Benzodiazepine interagieren können (Young & Kuhar, 1979).
Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen der Benzodiazepine korrelieren mit ihrer relativen Halbwertszeit. Diazepam, Chlordiazepoxid, Flurazepam und Clonazepam, die länger wirkende Verbindungen sind, neigen dazu, aktive Metaboliten anzuhäufen. Dies führt zu einer Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten, einer verzögerten psychomotorischen Leistung und einer Sedierung (Reus, 1998). Alprazolam und Oxazepam, die kürzer wirkende Verbindungen sind, erzeugen Nebenwirkungen wie Schlaflosigkeit am frühen Morgen, Tagesangst, und wenn sie abgesetzt werden, verursachen sie Schlaflosigkeit und Rebound-Angst (Reus, 1998).
Weitere Nebenwirkungen von Benzodiazepinen sind: Lethargie, Übelkeit, Hautausschläge, verminderte Libido, unregelmäßige Menstruationszyklen, Anomalien der Blutzellen und erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Alkohol und anderen ZNS-Depressiva (Hanson, Venturelli, Fleckenstein, 2006).
Die Entwöhnung von den Benzodiazepinen mit längerer Halbwertszeit kann durch eine allmähliche, schrittweise Dosisreduktion (um 10% alle 1-2 Wochen) über 6-12 Wochen erreicht werden. Es ist in der Regel schwieriger, Patienten von kürzer wirkenden Benzodiazepinen zu entwöhnen (Reus, 1998.)
Klinische Anwendungen von Benzodiazepinen
Einige der klinischen Anwendungen von Benzodiazepinen umfassen den Einsatz in der Anästhesie und Intensivmedizin als Sedativum und induzierendes Mittel, in psychiatrischen Notfällen wie akuter Erregung, akutem Alkoholentzug, akuter Schlaflosigkeit, bei Angststörungen als Ergänzung zu anderen psychologischen Interventionen und zur Pharmakotherapie sowie bei Epilepsie (Sim, Khong, Wain, 2007). Weitere Anwendungsgebiete sind: posttraumatische Belastungsstörungen, Zwangsstörungen, Panikstörungen und soziale Phobie (Pary & Lewis, 2008).
Generalisierte Angststörung
Im Vergleich zu anderen Medikamenten, die bei mittelschweren bis schweren Angststörungen eingesetzt werden, haben sich Benzodiazepine als wirksamer erwiesen und führen zu einer schnelleren Linderung der Angstzustände; auch auf lange Sicht wurde über ein günstiges Ergebnis berichtet (Ballenger et al., 2001). Insbesondere die somatischen Symptome sprechen auf Benzodiazepine an (Saletu et al., 1997).
Posttraumatische Belastungsstörung und Zwangsneurose
Obwohl Benzodiazepine bei posttraumatischer Belastungsstörung und Zwangsstörungen nützlich sind, ist eine Monotherapie mit Benzodiazepinen allein nicht indiziert (Pary & Lewis, 2008).
Panikstörung
Benzodiazepine werden bei Panikstörungen, mit oder ohne Agoraphobie, empfohlen (American Psychiatric Association, 1998). In Fällen, in denen es von entscheidender Bedeutung ist, frühe Symptome zu kontrollieren, z. B. bei einem belastenden Ereignis, das erst kürzlich aufgetreten ist, sind Benzodiazepine von Vorteil (American Psychiatric Association, 1998).
Eine beschleunigte therapeutische Reaktion und eine Verringerung der frühen Angstzustände wurden bei Patienten mit Panikstörung festgestellt, wenn Benzodiazepine mit Antidepressiva in den frühen Stadien kombiniert werden (Goddard et al., 2001).
Probleme im Zusammenhang mit Benzodiazepinen
Sowohl tödliche als auch nicht tödliche Opioid-Überdosierungen wurden bei der Verwendung von Benzodiazepinen bei Heroinabhängigen festgestellt (Zador, Sunjic, Darke, 1996). Bei älteren Menschen wurde die Einnahme von Benzodiazepinen mit Verwirrung und versehentlichen Stürzen in Verbindung gebracht (Panneman et al., 2003). Selbst bei niedrigen Dosen von Benzodiazepinen besteht die Gefahr einer physiologischen Abhängigkeit (Sim, Khong, Wain, 2007.)
Eine pharmakologische Abhängigkeit, die “die physiologische Anpassung, die mit einem anhaltenden Drogenkonsum einhergeht” (Rickels et al., 1990), wird beobachtet, wenn Benzodiazepine in therapeutischen Dosen für mindestens ein Jahr verwendet werden (Rickels et al., 1990).
Ein erhöhtes Risiko für eine Benzodiazepin-Abhängigkeit wird bei Patienten mit den folgenden vier Merkmalen gesehen (American Psychiatric Association, 1990): chronische Schlaflosigkeit, chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, Abhängigkeit von Sedativa-Hypnotika oder Alkohol in der Vergangenheit, chronische Dysphorie und Borderline- oder abhängige Persönlichkeitsstörungen.
Toleranz, was bedeutet, dass “erhöhte Dosierungen notwendig sind, um die Remission der Symptome aufrechtzuerhalten” (O’Brien, 2005), entwickelt sich auch bei langfristiger Einnahme von Benzodiazepinen. Die Toleranz entwickelt sich hauptsächlich gegenüber den sedierenden und psychomotorischen Wirkungen von Benzodiazepinen und nicht gegenüber den akuten Kurzzeitgedächtnis-Effekten (O’Brien, 2005).
Das Auftreten von Entzugssymptomen, die innerhalb von 2-3 Tagen nach Beendigung der Behandlung auftreten, ist ebenfalls ein bedeutendes Problem bei Benzodiazepinen. Im Allgemeinen verursachen Benzodiazepine mit einer kürzeren Halbwertszeit mehr Entzugssymptome und ein höheres Risiko für Missbrauch (Pary & Lewis, 2008). Zu den Entzugssymptomen gehören Schlaflosigkeit, Unruhe, Wahrnehmungsstörungen, Dysphorie und eine erhöhte Wahrnehmung von sensorischen Reizen (Bogunovic & Greenfield, 2004). Bei stationären Patienten können Symptome wie Delirium, Krampfanfälle und abnorme Vitalparameter auftreten (Pary & Lewis, 2008).
In seltenen Fällen können Benzodiazepine paradoxe Wirkungen wie Albträume, Angstzustände, Schweißausbrüche, Reizbarkeit und Unruhe hervorrufen. Bizarres Verhalten, Paranoia, Wut, Erregung und Feindseligkeit können ebenfalls auftreten (Hanson, Venturelli, Fleckenstein, 2006).
Kontroversen
Die Kontroversen über Benzodiazepine betreffen drei Hauptbereiche: das Missbrauchspotential, die Angemessenheit der Langzeitanwendung (aufgrund des Risikos der Entwicklung von Abhängigkeit und Entzugssymptomen) und die Nebenwirkungen von Benzodiazepinen, insbesondere kognitive Beeinträchtigungen (Salzman, n.d.)
In den letzten Jahren wurde viel Besorgnis über die übermäßige Verschreibung von Benzodiazepinen aufgrund ihrer scheinbaren Sicherheit geäußert. Viele Ärzte haben jedoch vor dieser selbstgefälligen Haltung gewarnt und darauf hingewiesen, dass eine längere und unkontrollierte Einnahme von Benzodiazepinen sehr schädlich sein kann.
Im Jahr 1990 wurde berichtet, dass Xanax (Alprazolam), das in großem Umfang zur Behandlung von Panikstörungen eingesetzt wurde, schwere Entzugserscheinungen und eine starke Abhängigkeit von der Droge verursacht (Hanson, Venturelli, Fleckenstein, 2006). In einem Fall wurde über einen 63-jährigen Patienten berichtet, der Halcion (ein kurzwirksames Benzodiazepin) einnahm und aufgrund der paradoxen Wirkungen (Paranoia, Wut, Unruhe und Feindseligkeit) des Medikaments seine Mutter ermordete (Hanson, Venturelli, Fleckenstein, 2006).
Der Einsatz von Benzodiazepinen bringt klinische, ethische und rechtliche Dilemmata mit sich. Während es manchmal unethisch sein kann, Benzodiazepine zu verschreiben, kann es auch unethisch sein, sie zurückzuhalten. Zum Beispiel wäre es bei Patienten mit chronischen, schweren Krankheiten wie Herzerkrankungen unethisch, die durch Benzodiazepine erzielte Linderung zurückzuhalten (Bursztajn & Brodsky, 1997.)
Bei der Verschreibung von Benzodiazepinen ist Vorsicht geboten bei der Behandlung spezieller Patientenkategorien wie schwangere Patientinnen, Patienten in Heimen (z.B. geriatrische Bewohner von Pflegeheimen und Insassen von Justizvollzugsanstalten), Patienten, die unter Stress stehen, z.B. bei Prüfungen oder Zeugenaussagen vor Gericht, usw. (Bursztajn & Brodsky, 1997).
Schlussfolgerung
Benzodiazepine gehören zu den am häufigsten verschriebenen Psychopharmaka. Sie sind nützlich bei der Behandlung von Schlaflosigkeit, Angstzuständen, Alkoholentzug, Anästhesie und Intensivmedizin. Benzodiazepine werden nicht als Monotherapie für Patienten mit PTBS und Zwangsstörungen empfohlen.
Benzodiazepine wirken, indem sie die Funktion von GABA verstärken und somit eine ZNS-Depression verursachen. Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören kognitive Beeinträchtigungen, verzögerte psychomotorische Leistungen, Sedierung, morgendliche Schlaflosigkeit, Tagesangst, Übelkeit usw. Sie können Entzugserscheinungen hervorrufen und zu Abhängigkeit und Toleranz führen. Bei älteren Menschen können Benzodiazepine zu Stürzen führen, während bei Heroinabhängigen eine Überdosierung von Opioiden beobachtet wurde.
Benzodiazepine sollten vorsichtig in der niedrigsten Dosis und nur für kurze Zeit verschrieben werden. Die Kontroversen über Benzodiazepine betreffen drei Hauptbereiche: das Missbrauchspotential, die Angemessenheit der Langzeitanwendung und die Nebenwirkungen von Benzodiazepinen. Der Einsatz von Benzodiazepinen beinhaltet klinische, ethische und rechtliche Dilemmata. Ein sorgfältiges Urteil und die Einhaltung etablierter Richtlinien werden empfohlen. Eine Überverschreibung von Benzodiazepinen sollte vermieden werden.
Referenzen
Amerikanische Psychiatrische Vereinigung. “Benzodiazepin-Abhängigkeit, Toxizität und Missbrauch”. Washington, DC: Amerikanische Psychiatrische Vereinigung (1990): 1-116.
Amerikanische Psychiatrische Vereinigung. “Praxisleitlinie für die Behandlung von Patienten mit Panikstörung”. Am J Psychiatry. (1998) 155 (suppl) : 1-34.
Blackwell B. “Psychotrope Medikamente im heutigen Gebrauch: Die Rolle von Diazepam in der medizinischen Praxis”. JAMA (1973) 225:1637-1641.
Britt H, Miller GC, Charles J, et al. Allgemeinmedizinische Tätigkeit in Australien 2005-06. Allgemeinmedizinische Reihe Nr. 19. Australisches Institut für Gesundheit und Wohlfahrt (2007).
Bogunovic OJ, Greenfield SF. Praktische Geriatrie: Verwendung von Benzodiazepinen bei älteren Patienten. Psychiatr Serv. (2004) 55:233-235.
Bursztajn HJ & Brodsky A. “Ethische und rechtliche Dimensionen der Verschreibung von Benzodiazepinen”. 1997. 2008. Web.
Ballenger, JC, Davidson, JRT, Lecrubier, Y, et al. Konsenserklärung zur generalisierten Angststörung von der Internationalen Konsensgruppe für Depression und Angstzustände. J Clin Psychiatry. (2001) 62(suppl 11): 53-58.
Goddard AW, Brouette T, Almai A, et al. Frühe Koadministration von Clonazepam mit Sertralin bei Panikstörung. Arch Gen Psychiatry. (2001) 58:681-686.
Hanson, GR, Venturelli, PJ, Fleckenstein, AE. Drogen und Gesellschaft. Jones & Bartlett Publishers, 2006.
O’Brien, CP. Benzodiazepin-Gebrauch, -Missbrauch und -Abhängigkeit. J Clin Psychiatry. (2005) 66(suppl 2): 28-33.
Panneman, MJM, Goettsch, WG, Kramarz, P, Herings, RMC. Die Kosten von Benzodiazepin-assoziierten, im Krankenhaus behandelten Sturzverletzungen in der EU: eine Pharmostudie. Drugs Aging. (2003) 20:833-9.
Pary, P, Lewis, S. Verschreibung von Benzodiazepinen in der klinischen Praxis. Resident & Staff Physician. (2008) 54(1).
Roy-Byrne, PP. Der GABA-Benzodiazepin-Rezeptor-Komplex: Struktur, Funktion und Rolle bei Angstzuständen. J Clin Psychiatry. (2005) 66(suppl2):14-20.
Rickels, K., Schweizer, E., Case, WG, et al. Long-term therapeutic use of benzodiazepines. I. Auswirkungen eines abrupten Absetzens. Arch Gen Psychiatry. (1990) 47:899-907.
Reus, VI. Harrison’s Principles of Internal Medicine. McGraw Hill, 1998.
Sim, MG, Khong, E, Wain, TD. Australian Family Physician. (2007) 36(11).
Saletu, B, Saletu-Zyhlarz, G, Anderer, P, et al. Nichtorganische Schlaflosigkeit bei generalisierter Angststörung. 2. Vergleichende Studien zu Schlaf, Wachsein, Tagesvigilanz und Angst unter Lorazepam plus Diphenhydramin (Somnium) versus Lorazepam allein, unter Verwendung von klinischen, polysomnographischen und EEG-Mapping-Methoden. Neuropsychobiologie. (1997) 36:130-152.
Salzman C. Die Benzodiazepin-Kontroverse: therapeutische Effekte versus Abhängigkeit, Entzug und Toxizität. Harvard Rev Psychiatry.
Young & Kuhar. Autoradiographische Lokalisierung von Benzodiazepin-Rezeptoren im Gehirn von Menschen und Tieren. Nature (1979) 280:393-395.
Zador, D, Sunjic, S, Darke, S. Heroinbedingte Todesfälle in New South Wales, 1992: toxikologische Befunde und Umstände. Med J Aust. (1996) 164:204-7.