Antimikrobielle Resistenz bei Helicobacter Pylori Essay

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Topic: Biologie

Einführung

Die Resistenz gegen antimikrobielle Mittel ist ein wichtiges Thema im Bereich der öffentlichen Gesundheit, da sie die Behandlung von pathogenen Mikroben wie Bakterien beeinträchtigt. Mikrobielle Organismen erwerben in der Regel eine Resistenz gegen Chemikalien, denen sie in ihrer Umgebung begegnen, um sich anzupassen und zu überleben. Antimikrobielle Resistenz ist eine bewusste Art der Anpassung und Evolution von Bakterien durch genetische und biochemische Veränderungen, die die Überlebensfähigkeit verbessern (1). Helicobacter pylori ist ein pathogenes Bakterium, das sich im Magen ansiedelt und bei Menschen Magengeschwüre verursacht. H. pylori, das bei 50-70 % der Weltbevölkerung vorkommt, hat eine Resistenz gegen antimikrobielle Mittel erworben (2). Ziel dieses Aufsatzes ist es daher, das Problem der Resistenz von H. pylori zu untersuchen und seine Mechanismen zu beschreiben.

Das Problem der antimikrobiellen Resistenz

Die Resistenz gegen antimikrobielle Mittel ist die größte Herausforderung bei der Ausrottung von H. pylori, dem Hauptverursacher von Magengeschwüren. Die Weltgesundheitsorganisation hat H. pylori als Karzinogen der Gruppe 1 eingestuft, weil es Magengeschwüre, chronische Gastritis, Magenkrebs und Magenlymphome verursacht(2,3). Die gängigen Medikamente zur Eradikation von H. pylori sind Tetracyclin, Furazolidon, Levofloxacin, Rifabutin, Amoxicillin, Metronidazol und Clarithromycin. Die zunehmende Entwicklung von Resistenzen auf der ganzen Welt hat jedoch den Einsatz dieser Medikamente in Frage gestellt, da sie nicht mehr wirksam sind. Insbesondere die Resistenz gegen Clarithromycin hat hohe Raten erreicht, die in China 50 %, in der Türkei 40 % und in Japan 30 % betragen(4). Eine umfassende Literaturübersicht zeigt, dass die Resistenz gegen Amoxicillin, Tetracyclin und Metronidazol in Afrika höher ist, während die Resistenz gegen Levofloxacin und Clarithromycin in Asien und Nordamerika höher ist(5). Im Wesentlichen ist die Resistenz gegen bestimmte Antibiotika von Region zu Region unterschiedlich.

Außerdem variiert die Resistenz von H. pylori von einem Antibiotikum zum anderen. Eine vergleichende Studie der Resistenzraten zeigt, dass Metronidazol, Clarithromycin, Levofloxacin, Amoxicillin, Tetracyclin, Furazolidon und Rifabutin jeweils 47,22 %, 19,74 %, 18,94 %, 14,67 %, 11,70 %, 11,5 % und 6,75 % aufweisen(5). Daraus ergibt sich, dass Metronidazol das am wenigsten wirksame Antibiotikum ist, während Rifabutin das wirksamste Antibiotikum ist. Die Antibiotikaresistenz bei H. pylori ist auf die ständige Verwendung von Antibiotika, insbesondere von Clarithromycin, bei der Behandlung von Atemwegs-, Kinder- und HNO-Erkrankungen zurückzuführen. Die Raten der Clarithromycin-Resistenz sind in Japan von 7 % auf 27,7 % und in Europa von 9 % auf 17,6 % im Zeitraum 2000-2006 bzw. 1998-2008 gestiegen(3). Diese Trends zeigen, dass Clarithromycin ein wichtiger Indikator für die H. pylori-Resistenz in verschiedenen Regionen der Welt ist.

Das zunehmende Auftreten von Resistenzen gegen die wichtigsten Antibiotika hat dazu geführt, dass kombinierte Antibiotika eingesetzt werden, um die Wirksamkeit zu erhöhen und die Entwicklung von Resistenzen zu verhindern. Die Dreifach- oder Vierfachtherapie mit Protonenpumpenhemmern, schleimhautschützenden Mitteln und Antibiotika hat sich bei der Eradikation von H. pylori als wirksam erwiesen(2). Die von der ersten Maastricht-Konferenz empfohlene Dreifachtherapie hat sich jedoch aufgrund der zunehmenden Resistenz von H. pylori nicht bewährt. Derzeit ist die Wirksamkeit der Dreifachtherapie auf etwa 70 % gesunken, was zur Empfehlung der Vierfachtherapie geführt hat(3). Die vierte Maastricht-Konferenz empfiehlt die Berücksichtigung der Clarithromycin-Resistenz bei der Verwendung von Antibiotika gegen H. pylori. Clarithromycin-basierte Schemata sind in Regionen mit geringer Resistenz als Erstlinienbehandlung wirksam, während die Vierfachschemata mit Wismut oder Levofloxacin in Regionen mit geringer Resistenz als Erstlinienbehandlung geeignet sind(5). Die Analyse der Resistenz bei H. pylori zeigt also, dass die Bestimmung der individuellen, lokalen und globalen Resistenzraten für die Anpassung der Behandlungsschemata von wesentlicher Bedeutung ist. Darüber hinaus hat die Verwendung von patientenindividuellen Antibiotika das Potenzial, Behandlungsfehler zu verringern und die Entwicklung von Resistenzen zu verhindern.

Mechanismen der Resistenz

H. pylori verfügt über zahlreiche Mechanismen zur Erlangung einer Resistenz gegen die wichtigsten Antibiotika. Gong und Yuan beschreiben, dass H. pylori durch genetische Mutationen, Veränderungen der Zellmembran, Expression katabolischer Enzyme, Sekretion von Virulenzfaktoren und Anpassung gegen Antibiotika resistent wird(2). Die Mechanismen der Resistenz hängen von molekularen und zellulären Veränderungen in Verbindung mit der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von Antibiotika bei der Eradikation von H. pylori ab.

Genetische Mutation

H. pylori unterliegt genetischen Mutationen bei der Entwicklung und Anpassung an verschiedene Umgebungen und Chemikalien mit dem Ziel, eine Resistenz gegen Antibiotika zu erlangen. Da Antibiotika auf zelluläre und molekulare Prozesse abzielen, um die Zellteilung, die genetische Replikation, die Transkription und die Translation zu stören, mutiert H. pylori seine Gene, um den Wirkungen von Antibiotika zu entgehen. Zielgene, die an der Synthese von Enzymen beteiligt sind, wie die DNA-Gyrase, die DNA-abhängige RNA-Polymerase und Redox-Enzyme (2,6). Die DNA-Gyrase ist ein Enzym, das eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Integrität der DNA spielt und die Replikation und Transkription der DNA-Gyrase fördert. Die Hemmung der DNA-Gyrase durch Antibiotika führt zu einer irreversiblen Schädigung der DNA, was die Ausrottung von H. pylori zur Folge hat. Daher verleihen Mutationen in zwei Genen, nämlich gyrA und gyrB, die für die DNA-Gyrase kodieren, H. pylori Chinolon-Resistenz (6). Da einige Antibiotika auf die Aktivität der DNA-abhängigen RNA-Polymerase abzielen, führen Mutationen im rpoB-Gen zu einer Rifampicin-Resistenz bei H. pylori(2). Die Resistenz entsteht, weil Rifampicin nicht in der Lage ist, an die DNA-abhängige RNA-Polymerase zu binden und die Transkription von DNA in RNA zu blockieren.

Darüber hinaus stören Mutationen in Genen, die für Redox-Enzyme (rdxA, frxA und frxB) kodieren, Redox-Reaktionen, die für die Verstärkung der Wirkung von Antibiotika unerlässlich sind (2,7). Mutationen, die Redoxsysteme beeinträchtigen, verleihen H. pylori eine Metronidazol-Resistenz. Clarithromycin-Resistenz entsteht, wenn Mutationen in der V-Domäne der 23S ribosomalen Untereinheit mutieren und die Fähigkeit von H. pylori zur Übersetzung von Proteinen in Gegenwart von Antibiotika wiederherstellen. Bei diesen Mutationen handelt es sich um Einzel-Nukleotid-Polymorphismen, die die Funktionalität von Transkriptionsfaktoren verändern. Mutationen in der 16S ribosomalen Untereinheit verursachen Tetracyclinresistenz, indem sie die Affinität zum Ribosom verringern. Die verringerte Affinität ermöglicht Transkriptionen und fördert die Replikation von H. pylori(2,7). Da Antibiotika auf die Zellwand von H. pylori abzielen, fördern Mutationen in Genen, die für Proteine kodieren, die an der Synthese der Zellwand beteiligt sind, die Resistenz. Das Auftreten von Mutationen in pbp1A, einem Gen, das für Penicillin-bindende Proteine kodiert, führt dazu, dass H. pylori eine Amoxicillin-Resistenz entwickelt(2). Somit erklären genetische Mutationen die meisten Mechanismen der Resistenz von H. pylori gegen verschiedene Antibiotika.

Veränderung der Zellmembran

Ein weiterer Mechanismus der Resistenz ist die Veränderung der Zellmembran, um das Eindringen und die Anreicherung von Antibiotika im Bakterium zu verhindern. H. pylori besitzt eine äußere Membran und Transmembranproteine, die den Eintritt von Molekülen in die Zelle regulieren. Mutationen in hopB und hopE, Genen, die für Porine kodieren, und eine Hochregulierung ihrer Expression verringern die Permeabilität der Zellmembran und führen zu Amoxicillin-Resistenz(2). An der äußeren Oberfläche der Zellmembran kann H. pylori einen Biofilm bilden, der das Bakterium vor Antibiotika schützt. H. pylori verwendet auch eine Effluxpumpe, AcrAB-TolC, mit Operonen, die Antibiotika ausscheiden und eine Resistenz gegen Tetracyclin, Amoxicillin, Metronidazol und Clarithromycin verleihen(2). Eine Kombination aus Biofilm und Efflux-Pumpe ist für die Clarithromycin-Resistenz verantwortlich.

Expressionsenzyme und Virulenzfaktoren

H. pylori exprimiert und sezerniert Enzyme und Faktoren, die Antibiotika inaktivieren oder ihre Wirkung verringern. H. pylori ist in der Lage, Beta-Lactamasen zu exprimieren und abzusondern, die den Beta-Lactam-Ring spalten und Beta-Lactam-Antibiotika inaktivieren, was zu einer Amoxicillin-Resistenz führt(2). Die Verwendung von Amoxicillin zusammen mit Beta-Lactamase-Hemmern wie Clavulansäure erhöht die Empfindlichkeit von H. pylori. Darüber hinaus verursacht die Expression der Virulenzfaktoren DupA und OipA eine Resistenz gegen Clarithromycin bzw. die Quadrupeltherapie(2). H. pylori, das DupA exprimiert, stimuliert die Sekretion von Magensäure und Gastrin in hohen Mengen, was zu Resistenz führt. Die Expression von OipA verringert die Heilungsrate bei der Quadrupeltherapie.

Adaptiver Mechanismus

H. pylori kann adaptive Wege einschlagen, um Antibiotika im Magen zu umgehen. Wenn H. pylori rauen Bedingungen ausgesetzt ist, wie z. B. dem Vorhandensein von Antibiotika, verändert es seine Morphologie und bildet ein Kokkoid, eine schlafende Phase, die sich verjüngt, wenn die Antibiotikakonzentration sinkt(2). Ein weiterer adaptiver Mechanismus besteht darin, dass H. pylori in Mikrophagen und Epithelzellen eindringt, um sich vor der Eradikation durch Antibiotika zu schützen, obwohl es ein extrazelluläres Pathogen ist. H. pylori induziert die Autophagie, um sich zu schützen und sich in Wirtszellen zu vermehren, was zu einer Resistenz gegen Antibiotika führt(2). Darüber hinaus tragen unzählige Faktoren im Zusammenhang mit der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von Arzneimitteln zur Resistenz von H. pylori gegen Antibiotika bei.

Schlussfolgerung

Als Erreger von Magengeschwüren, chronischer Gastritis, Magenkrebs und Magenlymphomen ist H. pylori ein ernstes Problem für die öffentliche Gesundheit. Die Analyse der Resistenz zeigt, dass H. pylori eine Resistenz gegen Metronidazol, Clarithromycin, Levofloxacin, Amoxicillin, Tetracyclin, Furazolidon und Rifabutin erworben hat. Das Verständnis der Resistenzmechanismen bei H. pylori ist von entscheidender Bedeutung für die Konzeption und Entwicklung wirksamer antimikrobieller Mittel, die für die Kontrolle und Vorbeugung des Auftretens von H. pylori in der Bevölkerung erforderlich sind. Zu den bemerkenswerten Resistenzmechanismen gehören genetische Mutationen, Veränderungen der Zellmembran, Enzymexpression, Sekretion von Virulenzfaktoren und adaptive Merkmale.

Referenzen

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