Anti-Atherogenische Wirkungen von Thymochinon Forschungspapier

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Topic: Gesundheit und Medizin

Atherosklerose

Atherosklerose ist ein Prozess der fortschreitenden Verhärtung der Arterienwand und des Elastizitätsverlusts. Es handelt sich um einen langsamen Prozess, der in der Kindheit beginnt und unterschiedlich lange braucht, um sich als Gesundheitsproblem zu manifestieren. In der Regel sind große und mittelgroße Arterien davon betroffen. Sie ist gekennzeichnet durch atheromatöse Ablagerungen, Verdickung und Fibrose der inneren Schichten der Arterienwand, die die so genannte atherosklerotische Plaque bilden. Sie kann durch direkte Methoden wie die Angiographie, durch die Erkennung der Risikofaktoren, die für ihre Entstehung verantwortlich sind, oder durch die Erkennung der daraus resultierenden Komplikationen untersucht werden.

Atherosklerose gilt weltweit als eine der Hauptursachen für vaskuläre Morbidität. Sie wird durch mehrere schwerwiegende Erkrankungen wie ischämische Herzkrankheit, ischämischer Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit kompliziert. Einige einkommensstarke Länder haben jedoch einen Rückgang der Inzidenz und der Sterblichkeit bei diesen schwerwiegenden Erkrankungen zu verzeichnen, was darauf zurückzuführen sein könnte, dass viele Risikofaktoren für Atherosklerose erkannt und die Behandlungsmethoden geändert wurden. Andererseits haben die meisten Entwicklungsländer mit niedrigem und mittlerem Einkommen einen Rückgang der Sterblichkeit durch ischämische Schlaganfälle, aber unterschiedliche Sterblichkeitsraten durch ischämische Herzkrankheiten gemeldet (Babu, Nagaraja, & Reddy, 2016; Herrington, Lacey, Sherliker, Armitage, & Lewington, 2016). Die Prävalenzrate der Atherosklerose nimmt mit dem Alter zu. Männer sind häufiger betroffen als Frauen, aber in der Altersgruppe von 60 Jahren und älter sind sie fast gleich häufig. Außerdem werden signifikante Läsionen bei chronischen Rauchern, Alkoholikern und Nicht-Vegetariern beobachtet.

In Saudi-Arabien haben der tiefgreifende wirtschaftliche Wandel und die rasche Verstädterung zu einem erheblichen Anstieg der Belastung durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen geführt. Viele Studien zeigten eine hohe Prävalenz von Fettleibigkeit und Dyslipidämie in der Bevölkerung, die als Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung von Atherosklerose gelten. In einer Querschnittsstudie wurde die Prävalenz wichtiger kardiovaskulärer Risikofaktoren bei erwachsenen saudischen Patienten untersucht, die eine Klinik für Primärversorgung aufsuchen. Es wurden Vergleiche zwischen verschiedenen Gruppen der untersuchten Stichprobe angestellt. Die Studie zeigte, dass Dyslipidämie der vorherrschende Risikofaktor war (Ahmed et al., 2017). Abbildung 1 zeigt die Prävalenz der kardiovaskulären Risikofaktoren für jeden Patienten. Abbildung 2 zeigt die Prävalenz der neu diagnostizierten Fälle von Bluthochdruck, Diabetes mellitus und Dyslipidämie, die beim Screening entdeckt wurden. “SA Nationals” bezieht sich auf Patienten saudischer Ethnizität und “Expatriates” auf Patienten, die nicht saudischer Ethnizität waren.

In einer Querschnittsstudie, die an Studenten des Riyadh College of Health Science – männliche Abteilung – durchgeführt wurde, wurden anthropometrische Messungen vorgenommen und einige Laboruntersuchungen durchgeführt, um die Beziehung zwischen Lipidprofil und anthropometrischen Messungen zu bewerten. Die Ergebnisse zeigten eine hohe Prävalenz von Fettleibigkeit; der Mittelwert des Body-Mass-Index (BMI) betrug 25,26 ± 5,86 kg/m2. Der BMI ist als Indikator für die Gesamtadipositas weithin anerkannt, hat jedoch einige Einschränkungen, die von der Rasse und dem Alter abhängen (Al-Ajlan, 2011; Al-Shehri, 2014). Ein BMI von (≥25) deutet auf Übergewicht, ein BMI von (≥30) auf Fettleibigkeit hin.

Die Studie ergab auch eine positive Korrelation zwischen BMI und Gesamtcholesterin (TC) und Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL), eine negative Korrelation zwischen BMI und Lipoproteinen hoher Dichte (HDL) und keine Korrelation zwischen BMI und Triglyzeriden (TG). Eine weitere Querschnittsstudie wurde durchgeführt, um die Prävalenz und die Muster der Dyslipidämie bei saudischen Patienten zu untersuchen, bei denen eine Koronarangiographie durchgeführt wurde und bei denen eine koronare Herzkrankheit (KHK) festgestellt wurde. Die Studie ergab, dass 75 % der Patienten mit koronarer Atherosklerose eine Dyslipidämie aufwiesen (Al-Shehri, 2014). Es bestand ein starker Zusammenhang zwischen den LDL-Werten und dem Schweregrad der koronaren Herzkrankheit. Außerdem waren niedrige HDL-Werte die häufigste Lipidanomalie, die einen erheblichen Einfluss auf das Ausmaß der Erkrankung hatte.

Atherosklerose ist eine chronische Krankheit, die die Arterien betrifft. Ein besseres Verständnis der Pathophysiologie der Atherosklerose hat ihr Konzept von einer Lipidspeicherkrankheit zu einer chronischen Entzündungskrankheit verändert. Man ging davon aus, dass es sich bei der Atherombildung um eine passive Lipidsammlung in der Arterienwand handelt, die auf dem Vorhandensein von Fettstreifen und lipidbeladenen Zellen (Schaumzellen) in der Arterienwand beruht (Libby, 2012). Die moderne Ära der Atherosklerose konzentriert sich jedoch auf den Entzündungsprozess und die Vermehrung der glatten Muskelzellen in der arteriellen Intima als Ausgangspunkt für die Bildung atherosklerotischer Plaques. Diese glatten Muskelzellen erwerben die Fähigkeit, von der Media zur Intima in der Arterienwand zu wandern, sich zu vermehren und vom ruhenden kontraktilen Zustand in den aktiven synthetischen Zustand überzugehen, um sich an der Akkumulation der extrazellulären Matrix (ECM) zu beteiligen.

Es hat sich gezeigt, dass Entzündungen an allen Aspekten der atheromatösen Plaquebildung beteiligt sind, einschließlich Entstehung, Fortschreiten und Komplikation. Entzündung ist definiert als eine lokale Reaktion auf eine zelluläre Verletzung. Diese Reaktion ist durch eine Kapillarerweiterung und die Infiltration von Entzündungszellen gekennzeichnet. Normalerweise bilden die Endothelzellen, die die Arterienwand auskleiden, eine dynamische Schnittstelle zwischen dem Blutstrom und der Arterienwand und stellen eine einzigartige Oberfläche dar, die einen laminaren Blutfluss ermöglicht, der Adhäsion von Leukozyten widersteht und die Fibrinolyse fördert. Sobald sie einer Schädigung ausgesetzt sind, wird die Entzündungsreaktion auf der Grundlage der Theorie der Reaktion auf eine Verletzung ausgelöst. Die verletzten Endothelzellen exprimieren Adhäsionsmoleküle, die viele Klassen von Leukozyten (vor allem Blutmonozyten) rekrutieren. Wenn Blutmonozyten am Endothel anhaften, erhalten sie chemoattraktive Signale von entzündungsfördernden Mediatoren, den so genannten Chemokinen.

Diese Signale treiben sie dazu, in die Intima einzudringen. Innerhalb der Intima reifen sie zu Makrophagen heran, die Scavenger-Rezeptoren exprimieren. Die Scavenger-Rezeptoren ermöglichen es den Makrophagen, modifizierte Lipoproteinpartikel zu verschlingen, so dass sie das klassische mikroskopische Erscheinungsbild von Schaumzellen erhalten, die in atherosklerotischen Läsionen auftreten. Die Makrophagen vermehren sich in der Intima und setzen zahlreiche Wachstumsfaktoren und Zytokine frei, bevor sie sich der Apoptose unterziehen. Stickstoffmonoxid (NO) wird sowohl von Endothelzellen als auch von Makrophagen produziert. Je nach Quelle kann es als atherogener oder schützender Faktor wirken. Stickstoffmonoxid, das von der endothelialen NO-Synthase (eNOS) produziert wird, wirkt gefäßerweiternd und schützend, während NO, das von der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) produziert wird, atherogen wirkt und starke oxidative Eigenschaften hat, da es antimikrobielle Funktionen besitzt (Libby, Okamoto, Rocha, & Folco, 2010). Abbildung 3 veranschaulicht den Prozess der Entzündungsreaktion und der Bildung von Schaumzellen. Die Verletzung des arteriellen Endothels geht mit der Adhäsion und Aggregation von Blutplättchen und der Bildung eines Plättchenpfropfs einher.

Diese Ereignisse spielen auch bei der Entstehung von Atherosklerose eine Rolle, da Thrombozyten dazu neigen, einige Entzündungsmediatoren freizusetzen, die die Rekrutierung von Entzündungszellen am Ort der Läsion fördern. Diese Veränderungen führen zu Gefäßveränderungen in Form von Gefäßverengungen und instabilen Plaques, die schließlich reißen können (Lievens & von Hundelshausen, 2011). Eine Analyse dieser nachfolgenden Ereignisse deutet darauf hin, dass die Entwicklung fortgeschrittener Plaques von wiederholten Zyklen von Mikroblutungen und Thrombosen geprägt ist. Die Plaqueruptur führt zur Exposition von Plaquerlipiden und Gewebefaktoren gegenüber Blutbestandteilen, wodurch die Gerinnungskaskade, die Thrombozytenadhäsion und die Thrombose in Gang gesetzt werden. Darüber hinaus schwächen atherosklerotische Plaques das darunter liegende Gefäßmedium und können zur Bildung von Aneurysmen führen, was zu den möglichen schwerwiegenden kardiovaskulären Komplikationen beiträgt.

Eine längere Exposition gegenüber kardiovaskulären Risikofaktoren führt zu einem Ungleichgewicht zwischen Endothelschädigung und -reparatur. Eine Schädigung des Endothels bedeutet, dass die Zellen dysfunktional werden, ihre Integrität verlieren, in die Seneszenz übergehen und sich in den Kreislauf ablösen. Die zirkulierenden endothelialen Mikropartikel können als Marker für Endothelzellschäden verwendet werden. Die Endothelschädigung kann durch verschiedene Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Dyslipidämie, Fettleibigkeit, Insulinresistenz, metabolisches Syndrom und Zigarettenrauchen verursacht werden. Es ist bekannt, dass Rauchen zu Dyslipidämie, verstärkter Thrombose und erhöhtem Thrombozytenverbrauch in atheromatösen Läsionen mit anschließendem Anstieg des mittleren Thrombozytenvolumens (MPV) führt. Dieser Anstieg fördert wiederum die Atherosklerose. Diese Risikofaktoren gelten als die traditionellen Risikofaktoren für Atherosklerose.

Auch einige erbliche und genetische Störungen stellen einen kardiovaskulären Risikofaktor dar, der zu einem frühen Auftreten von klinischen Manifestationen der Atherosklerose führt. Obwohl die Atherosklerose als entzündlicher Zustand betrachtet wird, wird die Verbindung zwischen diesen Risikofaktoren immer noch anerkannt. In der Tat haben sie alle viele gemeinsame Aspekte in ihren pathophysiologischen Konzepten. Viele Studien haben Ähnlichkeiten zwischen Atherosklerose und fettleibigkeitsbedingten Stoffwechselstörungen in ihrer Pathophysiologie hinsichtlich der Rolle von Makrophagen und Entzündungsmediatoren und -wegen nachgewiesen. In verschiedenen Studien wurde auch festgestellt, dass Plasmalipoproteine Produkte enthalten, die als Lipidoxidationsprodukte (LOP) bekannt sind und die normalen physiologischen Funktionen verändern und den atherosklerotischen Prozess fördern (Rocha & Libby, 2009). Infolgedessen wurde eine neue Beziehung zwischen diesen Risikofaktoren und Atherosklerose hergestellt, wie in Abbildung 4 dargestellt.

Ein früher Schritt der Entzündung ist die Freisetzung von Chemokinen wie dem monozytären chemoattraktiven Protein (MCP)-1, das auch als Chemokin-Ligand (CCL2) bekannt ist und mit dem Chemokin-Rezeptor CCR2 interagiert, und anderen Faktoren. Diese Faktoren erhöhen die Expression von Adhäsionsmolekülen wie dem interzellulären Adhäsionsmolekül (ICAM)-1, das eine Rolle dabei spielt, dass Monozyten/Makrophagen durch Diapedese in die arterielle Intima gelangen können. Es wird angenommen, dass MCP-1 eine sehr wichtige Rolle bei der Entstehung von Atherosklerose spielt. Es fördert die Migration von zirkulierenden Monozyten zu den Entzündungsherden und zur Bildung von atheromatösen Plaques. Es ist hauptsächlich an der Chemoattraktion von Monozyten beteiligt, nicht an der von Neutrophilen, die ein anderes Chemoattraktionsmittel haben, das als Interleukin-8 (IL-8) bekannt ist (Tabet et al., 2014).

Es gilt als Marker für negative kardiovaskuläre Ereignisse, da sein zirkulierender Spiegel bei Patienten mit koronarer oder peripherer Arterienerkrankung stark erhöht ist. Er spiegelt den Grad der endothelialen Dysfunktion und der atherosklerotischen Belastung wider. Außerdem wird es als Marker für koronare Entzündungen verwendet, da es die atherogenen Effekte anderer Risikofaktoren für koronare Arteriosklerose vermittelt (Rabkin, Langer, Ur, Calciu, & Leiter, 2013). Einige experimentelle Studien haben gezeigt, dass die Deletion von MCP-1 die Rekrutierung von Makrophagen und die Entwicklung atherosklerotischer Läsionen verhindert (Ma, Yabluchanskiy, Hall, & Lindsey, 2014). Darüber hinaus haben einige Studien behauptet, dass die verringerte Expression von ICAM-1 ein wichtiger Mechanismus für die positive Wirkung bestimmter Wirkstoffe auf die kardiovaskuläre Funktion ist, wie z. B. Resveratrol, ein bekannter Anti-Aging-Wirkstoff, der zur Prävention und Behandlung einiger chronischer Erkrankungen eingesetzt wird (Agarwal et al., 2013). In einer anderen Studie wurde festgestellt, dass High-Density-Lipoproteine (HDL), die microRNA-223 übertragen, eine Verringerung der Endothelaktivierung durch direkten Angriff auf ICAM-1 bewirkt haben.

Die Allotransplantat-Vaskulopathie ist ein weiterer Beleg dafür, dass die alte Theorie, wonach Atherosklerose eine Lipidspeicherkrankheit ist, überholt ist, und ein Beleg für die Rolle von Entzündungen auch bei Fehlen traditioneller Risikofaktoren (Mitchell, 2013). Die Atherosklerose ist eine beschleunigte intimale hyperplastische Läsion, die zu einer fortschreitenden Gefäßverengung führt und daher als eine wichtige langfristige Einschränkung für eine erfolgreiche Transplantation eines soliden Organs angesehen wird. Sie betrifft die Arterien des Spenders und verschont die Arterien des Wirts. Sie wird daher als ein besonderes Beispiel für immunvermittelte Atherosklerose angesehen.

Abgesehen von den nicht veränderbaren Risikofaktoren wie Alter, genetische Ursachen und Familienanamnese können andere Risikofaktoren für Atherosklerose kontrolliert werden, um das Auftreten der klinischen Folgen zu verhindern oder zu verzögern. Die Hauptpfeiler der Prävention sind die Kontrolle der traditionellen Risikofaktoren und die Änderung des Lebensstils. Gesunde Ernährungsgewohnheiten können das Lipidprofil verbessern und das Fortschreiten der Krankheit verzögern. Eine gesunde Ernährung sollte wenig gesättigte Fette, Salz, Zuckerzusatz und raffiniertes Getreide enthalten. Sie sollte reich an Obst, Gemüse und Vollkornprodukten sein. Regelmäßige aerobe Bewegung kann den Cholesterinspiegel senken, das Körpergewicht kontrollieren und die Fitness verbessern. Die Art und der Umfang der Bewegung sollten dem Allgemeinzustand des Patienten angepasst werden. Der Verzicht auf das Rauchen ist ein sehr wichtiger Faktor bei der Vorbeugung von Atherosklerose. Außerdem wird empfohlen, Passivrauchen zu vermeiden (Babu et al., 2016). Es ist bekannt, dass Rauchen Atherosklerose fördert, und das Risiko ist noch größer, wenn es mit anderen Risikofaktoren wie Bluthochdruck einhergeht. Es gibt zahlreiche Programme und Produkte, die bei der Raucherentwöhnung helfen. Eine Gewichtsabnahme, falls erforderlich, trägt zur Verbesserung des Lipidprofils und zur Kontrolle anderer Risikofaktoren wie Diabetes mellitus und Bluthochdruck bei. Darüber hinaus ist die angemessene Kontrolle von Diabetes und Bluthochdruck ein wesentlicher Faktor für die Verzögerung der klinischen Folgen der Atherosklerose.

Viele Studien haben bewiesen, dass Entzündungsmediatoren und Zytokine, die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) durch Aktivierung der NADPH-Oxidase in einem Prozess, der als oxidativer Stress bekannt ist, und das Renin-Angiotensin-System (RAS) eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie der Atherosklerose spielen. Diese neuen Trends haben dazu geführt, dass neue Behandlungsstrategien wie entzündungshemmende Wirkstoffe, RAS-Blocker und Antioxidantien bei der Behandlung von Atherosklerose in den Vordergrund gerückt sind. Darüber hinaus werden noch viele neue Arzneimittelklassen erforscht, wie z. B. die LDL-Cholesterinsenkung und andere Mittel zur Veränderung der Lipoproteine. Das Ziel der Behandlung von Atherosklerose besteht nicht darin, die Krankheit rückgängig zu machen, sondern zu verhindern, dass sie sich verschlimmert. Sobald Atherosklerose diagnostiziert wurde, sollten alle präventiven Maßnahmen zum Schutz vor schwerwiegenden Komplikationen ergriffen werden (Husain, Hernandez, Ansari, & Ferder, 2015).

Darüber hinaus werden Statine (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer) nach wie vor häufig eingesetzt, und viele Studien belegen ihre Wirksamkeit. Sie gehören zu den Lipidsenkern und wirken auf den LDL-C-Spiegel im Blut. Sie sind hilfreich bei der Behandlung früher Stadien von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und wirken als Sekundärpräventivmittel. Außerdem schützen sie anfällige Patienten mit hohen Risikofaktoren und wirken als primäre Präventivmittel (Rabkin et al., 2013). Je nach den damit verbundenen Risikofaktoren können weitere Medikamente zur Behandlung der Atherosklerose empfohlen werden. Zu diesen Medikamenten gehören Fibrate, Thrombozytenaggregationshemmer, Betablocker, Kalziumkanalblocker und Antidiabetika. Chirurgische Eingriffe werden bei der Behandlung von Atherosklerose nicht empfohlen, es sei denn, es treten Komplikationen auf.

Thymochinon

Thymochinon ist eine phytochemische Verbindung, die von Nigella Sativa produziert wird. Seine Hauptfunktion besteht darin, Pflanzen beim Gedeihen zu helfen oder Krankheitserreger, Fressfeinde oder Konkurrenten abzuwehren. Es wird seit vielen Jahren als traditionelles Heilmittel verwendet (Glaser & Holzgrabe, 2016). Außerdem wurde Thymochinon als eine der Pan-Assay-Interferenzverbindungen (PAINS) eingestuft. Diese Verbindungen binden an verschiedene Proteine und haben keine spezifische Wirkungsweise.

Thymochinon (TQ) ist ein Derivat der Heilpflanze Nigella Sativa (auch als Schwarzkümmel oder Schwarzsamen bekannt). Nigella Sativa ist ein einjähriges Kraut, das in Südwestasien beheimatet ist und in Nordafrika und Europa angebaut wird. Thymochinon hat die chemische Formel 2-Isopropyl-5-methyl-1,4-benzochinon. Es hat einen historischen und religiösen Hintergrund. In der islamischen Tradition wurde es wegen seiner Heilkräfte verwendet. Im Nahen und Fernen Osten wurde es als traditionelles Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Krankheiten wie Asthma bronchiale, Kopfschmerzen, Bluthochdruck, Ruhr und Magen-Darm-Beschwerden eingesetzt. Nigella Sativa enthält viele Inhaltsstoffe. Sie enthält etwa 36 % festes Öl und etwa 0,45-2,5 % flüchtiges Öl (Ragheb et al., 2009). Abbildung 5 veranschaulicht die wichtigen Wirkstoffe, die aus dem ätherischen Öl von Nigella Sativa durch HPLC-Analyse (High-Performance Liquid Chromatography) gewonnen wurden. Thymochinon gilt als die wichtigste bioaktive Komponente unter diesen Wirkstoffen, da es seit seiner ersten Extraktion in den 1960er Jahren Gegenstand zahlreicher Studien zur Untersuchung seiner unterschiedlichen Wirkungen war.

In vitro unterscheidet sich Nigella je nach Art des Mediums. In neutralen aprotischen Medien bildet es das reversible Semichinon und das quasi-reversible Chinondianion. Bei saurem pH-Wert ist das Endprodukt das stabile Hydrochinon. Bei einem alkalischen pH-Wert bildet es das Chinondianion (Islam et al., 2016). Was die Pharmakokinetik von Thymochinon betrifft, so wurde eine Studie zum Vergleich der oralen (PO) und intravenösen (IV) Bioverfügbarkeit von Thymochinon anhand eines Kaninchenmodells durchgeführt. Thymochinon zeigte bei beiden Verabreichungswegen eine gute Verträglichkeit bis zur angestrebten Dosis. Bei der PO-Verabreichung zeigte sich eine schnelle Eliminierung und eine relativ langsamere Absorption der Thymochinonverbindung. Dies kann auf ein (Flip-Flop-)Modell zurückgeführt werden, was bedeutet, dass die Absorption T1/2 länger ist als die Elimination. Außerdem spiegelt die Eliminationsphase die Eingangsabsorptionskonstante (Ka) stärker wider als die Ausgangsabsorptionskonstante (Kel), was bedeutet, dass keine Eliminierung bis zur Absorption erfolgt; somit ist Ka der geschwindigkeitsbegrenzende Schritt.

Dies führt also zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von Thymochinon und deutet darauf hin, dass eine Verabreichung nach Hause vorgeschlagen werden kann. Außerdem zeigte es eine schnelle Eliminierung nach intravenöser Verabreichung mit einer terminalen scheinbaren Eliminationshalbwertszeit (T1/2λ) von ~1,0 Stunden (Alkharfy, Ahmad, Khan, & Al-Shagha, 2015). Das Konzentrations-Zeit-Profil der intravenösen Dosis zeigte einen zweiphasigen Rückgang von Thymochinon. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass der anfängliche rasche Rückgang auf die schnelle Verteilungsphase des Arzneimittels und die daraus resultierende Bindung sowohl an das Plasma als auch an das Gewebe zurückzuführen ist. Außerdem wies es ein relativ kleines scheinbares Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht (Vss) auf, was auf die starke Bindung an Plasmaproteine und die schlechte Wasserlöslichkeit zurückzuführen sein könnte. Darüber hinaus werden mit Thymochinon beladene nanostrukturierte Lipidträger (NLCs) untersucht, die bei der Verabreichung von PO eingesetzt werden können. NLCs sind kolloidale Arzneimittelträger, die aus festen und flüssigen Lipiden und Tensiden bestehen. Sie stellen ein vielversprechendes Vehikel für die orale Verabreichung von Thymochinon dar, da angenommen wird, dass sie die gastroprotektiven Eigenschaften von Thymochinon verbessern.

Bei der Untersuchung der Atemwegsentzündung in Maus- und Rattenmodellen von allergischem Asthma zeigte Thymochinon eine wirksame entzündungshemmende Wirkung. Es bewirkte eine Verringerung der Prostaglandin-D2-Produktion in den Atemwegen und eine Verringerung der Eosinophilie in der Lunge (Gholamnezhad, Keyhanmanesh, & Boskabady, 2015). Außerdem verringerte es die Produktion von T-Helfer-Typ-2-Zytokinen (Th2) in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit und die Expression von Cyclooxygenasen (COX-2) in der Lunge. Außerdem senkte es die erhöhten IgE- und IgG1-Serumspiegel und unterdrückte die allergeninduzierte Eosinophilie der Lunge. Ein weiteres experimentelles Verfahren war die Induktion von Arthritis bei Ratten. Die Verabreichung von Thymochinon führte zu einer deutlichen Verringerung sowohl der klinischen als auch der radiologischen Arthritis-Scores sowie zu einem Rückgang des Tumornekrosefaktors (TNF-α) und des Interleukins (IL-1β). Die Verabreichung von Thymochinon an weibliche Ratten mit induziertem Schwangerschaftsdiabetes führte zu einer Verbesserung der diabetischen Komplikationen bei deren Nachkommen (de Cássia da Silveira e Sá, Andrade, & de Sousa, 2013). Es führte zu einem Anstieg des IL-2-Spiegels und der T-Zell-Proliferation und verbesserte die T-Zell-Immunantwort.

In einer anderen Studie wurde die entzündungshemmende Wirkung von Thymochinon sowohl in vitro als auch in vivo untersucht. Die In-vitro-Studie wurde mit Lipopolysaccharid (LPS)-aktivierten murinen makrophagenähnlichen RAW264.7- und menschlichen monozytenähnlichen U937-Zellen durchgeführt. Die In-vivo-Studie wurde mit LPS/D-Galaktosamin (GalN)-induzierter akuter Hepatitis und Salzsäure/Ethanol (HCl/EtOH)-induzierter Gastritis bei Mäusen durchgeführt (Hossen et al., 2017). Die Studie kam zu dem Schluss, dass die entzündungshemmende Wirkung durch die Hemmung der mit dem Interleukin-1-Rezeptor assoziierten Kinase 1 (IRAK1) verknüpften Aktivatorprotein (AP)-1- und Nuklearfaktor (NF)-κB-Wege vermittelt wird.

Reaktive Sauerstoffspezies wie Superoxidanion-Radikale (O2-), Hydroxylradikale (OH-), Wasserstoffperoxid (H2O2), hypochlorige Säure (HOC1-) und Peroxynitrit (ONOO) sind normale Produkte von Stoffwechselprozessen, die von NADPH-Oxidase-Enzymen erzeugt werden. Der hohe Gehalt an diesen ROS verursacht Gewebeschäden. Die antioxidative Aktivität von Thymochinon wird in seiner Fähigkeit zusammengefasst, die Wirkung von antioxidativen Enzymen wie Glutathionperoxidase, Glutathion-S-Transferase und Katalase zu verbessern und als Radikalfänger für freie Radikale und Superoxide zu wirken. In einem Rattenmodell der akuten bakteriellen Prostatitis, die durch Escherichia coli (E. coli) ausgelöst wurde, zeigte Thymochinon eine schützende antioxidative Wirkung gegen Gewebeschäden (Gholamnezhad et al., 2015; Inci et al., 2013).

Es führte zu einer Verringerung des Malondialdehyds (MDA), das als einer der Lipidperoxidationsmarker gilt, und zu einer Verbesserung der durch E. coli verursachten histologischen Schäden. Bei Ratten mit induzierter Hypercholesterinämie zeigte das Thymochinon eine signifikante Aktivität beim Fangen von Hydroxylradikalen (OH-) aus dem Plasma. Außerdem senkte es den Gesamtcholesterinspiegel im Plasma und den Spiegel von Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL). Außerdem führte es zu einer Hochregulierung der Gene für Katalase, Superoxiddismutase 1 (SOD1) und Glutathionperoxidase-2 sowie zu einem Anstieg der antioxidativen Enzymwerte in der Leber (Amin & Hosseinzadeh, 2016; Harzallah et al., 2012; Ismail, Al-Naqeep, & Chan, 2010). Thymochinon schützte die Erythrozyten vor Lipidperoxidation bei Ratten mit 1,2-Dimethylhydrazin- (DMH-) induzierter Kolonkarzinogenese.

Die anti-atherogene Wirkung von Thymochinon ergibt sich aus der Tatsache, dass es antioxidative Eigenschaften hat und das Lipidprofil verbessern kann. Die hypolipidemische Wirkung von Thymochinon ist auf die Hemmung der De-novo-Cholesterinsynthese und die Stimulierung der Gallensäureausscheidung zurückzuführen (Farkhondeh, Samarghandian, & Borji, 2017). Es bewirkt eine Senkung der hohen Werte von LDL, Gesamtcholesterin und Triglyceriden (TG) und einen Anstieg der High-Density-Lipoproteine (HDL). Daher fördert es die Abschwächung der durch oxidativen Stress verursachten Atherosklerose (Farkhondeh et al., 2017). In einem Kaninchenmodell für Atherosklerose wurde die Atherosklerose durch Hyperlipidämie induziert und durch die Verabreichung von Cyclosporin A (CsA) verschlimmert. Thymochinon zeigte anti-atherogene Eigenschaften und hemmte die Bildung von atherosklerotischen Plaques um 50 % (Farkhondeh et al., 2017).

Dieses signifikante Ergebnis wurde anhand vieler Parameter untersucht. Einer der interessanten Parameter war die Untersuchung des Intima/Media-Verhältnisses, da Thymochinon eine Verringerung der intimalen Querschnittsfläche und des Intima/Media-Verhältnisses um etwa 75 % bewirkte (Ragheb, Attia, Elbarbry, Prasad, & Shoker, 2011). Abbildung 6 zeigt die verschiedenen Wirkmechanismen der anti-atherogenen Aktivität von Thymochinon. Bei der Isolierung primärer menschlicher Monozyten aus Vollblut wurde festgestellt, dass Nigella Sativa-Öl das Zellwachstum und die Differenzierung von Monozyten und von Monozyten abgeleiteten Makrophagen reguliert. Es reduziert die Produktion von pro-inflammatorischen Mediatoren durch aus Monozyten gewonnene Makrophagen (Shabana, El-Menyar, Asim, Al-Azzeh, & Al-Thani, 2013). Außerdem bewirkt Thymochinon eine gewisse Verbesserung der endothelialen Dysfunktion durch antioxidative Wirkung und Normalisierung des Angiotensin-Systems. Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass Nigella Sativa-Samen die Arachidonsäure-induzierte Thrombozytenaggregation hemmen.

Es wird angenommen, dass Thymochinon seine krebshemmenden Eigenschaften durch verschiedene Wirkmechanismen erreicht. In mehreren Studien wurden diese verschiedenen Mechanismen untersucht, darunter Anti-Proliferation, Zellzyklus-Stillstand, Apoptose-Induktion, Anti-Angiogenese, Anti-Metastasierung, Erzeugung von ROS, oxidative Schädigung von zellulären Makromolekülen, Hemmung der Aktivität krebserregender metabolisierender Enzyme, Aktivierung von Caspasen und Modulation zahlreicher molekularer Zielmoleküle wie Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren gamma (PPAR-γ) und Signaltransducer und Aktivator der Transkription 3 (STAT3) (Woo, Kumar, Sethi, & Tan, 2012).

Eine Studie über Überlebens- und Apoptosewege in Zelllinien der akuten myeloischen Leukämie (AML) hat gezeigt, dass Thymochinon antiproliferative und pro-apoptotische Wirkungen auf AML-Zelllinien hat und einen Anstieg der Expressionswerte von p53 und Caspase-3 und -9 verursacht. Darüber hinaus bewirkte die Vorexposition gegenüber Thymochinon eine verstärkte Hemmung des Zellwachstums (Khalife, Stephany, Tarras, Hodroj, & Rizk, 2014). Darüber hinaus hat Thymochinon seine Wirksamkeit bei einer anderen Art von Leukämie, der adulten T-Zell-Leukämie, bewiesen. Die adulte T-Zell-Leukämie (ATL) wird durch das humane T-Zell-lymphotrope Virus 1 (HTLV-1) verursacht. Doxorubicin ist eine Chemotherapie, die schwerwiegende Nebenwirkungen wie die Entwicklung einer Arzneimittelresistenz und Kardiotoxizität hat (Gali-Muhtasib, Fakhoury, Fatfat, Mismar, & Schneider-Stock, 2017). Die Kombination von Thymochinon und Doxorubicin führte bei der ALT-Zelllinie nachweislich zum Tod durch Apoptose. Diese Wirkung trat bei niedrigeren Doxorubicin-Dosen auf, was die Möglichkeit bietet, die schwerwiegenden Nebenwirkungen von Doxorubicin zu verringern.

Ein weiterer Wirkmechanismus ist die Bekämpfung der Metastasierung. Die Metastasierung von Krebs steht im Zusammenhang mit der Umwandlung von Epithel- in Mesenchymzellen (EMT) und ist vermutlich die Haupttodesursache bei Krebspatienten. Es wurde vorgeschlagen, dass Thymochinon die Knochenmetastasierung von Brustkrebs in einem Mausmodell hemmt. Die gleiche Vermutung gilt für die Metastasierung von Melanomzellen. Eine an Krebszelllinien durchgeführte Studie bewies, dass Thymochinon die Expression von EMT-Mediatorproteinen und deren regulatorischen Transkriptionsfaktoren hemmt (Khan et al., 2015). Kolorektales Karzinom gilt als eine der häufigsten Krebsarten in den entwickelten Ländern. Es wurde berichtet, dass Thymochinon die Lebensfähigkeit menschlicher Dickdarmkrebszellen (HCT116) verringert, und diese signifikante Wirkung war konzentrations- und zeitabhängig. Eines der Markenzeichen von Krebs ist die Fähigkeit von Krebszellen, die Apoptose zu umgehen; Thymochinon übte seine krebshemmende Wirkung über die Induktion der Apoptose aus (Kundu, Choi, Jeong, Kundu, & Chun, 2014). Die Induktion der Apoptose wird durch die Blockierung der STAT3-Signalübertragung über die Hemmung der Janus-aktivierten Kinase-2 (JAK2) und der durch die Src-Kinase vermittelten Phosphorylierung der Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) vermittelt.

Die Einführung von Nanopartikeln wird derzeit erforscht, um die Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit von Thymochinon zu verbessern. Thymochinon-Nanopartikel (TQ-NP) haben sich in Bezug auf antiproliferative, entzündungshemmende und chemo-sensibilisierende Eigenschaften als wirksamer erwiesen als Thymochinon. Es ist wirksamer, wenn es darum geht, leukämische Zellen empfindlicher für den Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) zu machen und die Vermehrung vieler Krebszelltypen wie Dickdarm-, Prostata-, Brustkrebs- und multiple Myelomzellen zu hemmen. Es zeigt mehr Aktivität bei der Hemmung der Expression von Matrix-Metalloproteinase (MMP)-9, Markern der Zellproliferation, und des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) (Ravindran et al., 2010). Viele Forscher haben die krebshemmende Wirkung von Thymochinon untersucht und sind zu dem Schluss gekommen, dass die Kombination von Thymochinon mit anderen Chemotherapeutika zu einer stärkeren Wirkung führt und die unerwünschten Nebenwirkungen der Chemotherapeutika verringert, da sie in niedrigeren Dosen verwendet werden können.

In zahlreichen Studien wurde die antimikrobielle Wirkung von Thymochinon gegen verschiedene bakterielle, virale und parasitäre Organismen untersucht. So wird zum Beispiel vermutet, dass es Streptococcus mutans und andere Mundbakterien hemmen und so vor Zahnkaries schützen kann (Chaieb, Kouidhi, Jrah, Mahdouani, & Bakhrouf, 2011). Außerdem werden weitere Studien durchgeführt, um zu beweisen, dass die Pflanze eine Quelle für natürliche Produkte mit resistenzverändernder Wirkung sein kann. In einer Studie zur Untersuchung der antibakteriellen Aktivität von Thymochinon zeigte es eine signifikante bakterizide Aktivität gegen eine Vielzahl von getesteten Bakterien, insbesondere grampositive Kokken (Chaieb et al., 2011). Dieses Ergebnis stützt frühere Ergebnisse experimenteller Studien, in denen ebenfalls festgestellt wurde, dass die Kombination von Thymochinon mit Antibiotika eine synergistische Wirkung ausübt. Thymochinon verhinderte die Bildung eines Biofilms, d. h. einer Gruppe von Zellen, die sich auf einer biotischen oder abiotischen Oberfläche festsetzen und feindliche Umgebungsbedingungen für das Überleben von Mikroorganismen schaffen, wobei die freigesetzten pathogenen Bakterien zu Problemen bei der Lebensmittelhygiene führen. Die freigesetzten pathogenen Bakterien führen zu Problemen bei der Lebensmittelhygiene. Thymochinon vermittelte diese Wirkung durch antioxidative Aktivität.

Thymochinon wird eine hepatoprotektive Wirkung zugeschrieben. Thymochinon hat eine hepatoprotektive Wirkung gegen die Toxizität von tert-Butylhydroperoxid (TBHP), indem es die Verarmung von GSH verhindert und die Leberenzyme vor dem Auslaufen schützt. Außerdem schützte es vor Tamoxifen-induzierter Hepatotoxizität, indem es die Aktivität der Superoxiddismutase normalisierte, den Anstieg von TNF-α verhinderte und die histopathologischen Veränderungen verringerte. Es schützte vor der durch Blei (Pb) verursachten hepatischen Toxizität. Darüber hinaus soll es vor der durch Tetrachlorkohlenstoff (CCl4) induzierten hepatischen Toxizität schützen und als antifibrotisches Mittel wirken, indem es direkt auf die hepatischen Stellatzellen (HSCs) einwirkt und die mRNA-Expression vieler mit Fibrose zusammenhängender Gene herunterreguliert (Nagi, Almakki, Sayed-Ahmed, & Al-Bekairi, 2010). Es wird berichtet, dass Thymochinon eine schützende Wirkung auf die Leber und die Nieren bei Methotrexat-Toxizität ausübt. In einer anderen Studie wurde die Fähigkeit von Thymochinon untersucht, die durch Acetaminophen verursachte Hepatotoxizität bei Mäusen zu verhindern. Die Vorbehandlung mit Thymochinon führte dosisabhängig zu einem dramatischen Rückgang der Alanin-Aminotransferase (ALT)-Aktivitäten im Serum. Diese Wirkung wird durch eine antioxidative und antinitrosative Aktivität sowie durch eine Steigerung der mitochondrialen Energieproduktion erklärt.

Die antidiabetische Wirkung von Thymochinon wurde in vielen Studien eingehend untersucht. Die hypoglykämische Wirkung von Thymochinon soll auf die antioxidativen Eigenschaften zurückzuführen sein, die zur Erhaltung der Inselzellen der Bauchspeicheldrüse und der Glukosehämostase führen. Andere vorgeschlagene Mechanismen sind die Verringerung der Glukoneogenese und die Hemmung der intestinalen Glukoseaufnahme. Außerdem könnte es auf zellulärer und molekularer Ebene in verschiedenen Organen wie der Skelettmuskulatur insulinähnliche Wirkungen haben. Die verfügbaren Informationen deuten darauf hin, dass die Entzündungsprodukte der Makrophagen bei akuter DM vom Typ I in der Regel zunehmen und bei chronischer DM vom Typ II abnehmen. Es wird berichtet, dass Thymochinon die erhöhten Werte dieser Entzündungsmediatoren auf normale Werte reduziert (Abdel-Zaher et al., 2013; Islam et al., 2016). Thymochinon kann eine Rolle bei der Abschwächung der Entwicklung von Morphintoleranz und -abhängigkeit spielen.

Bei der Untersuchung der morphininduzierten Toleranz und Abhängigkeit bei Mäusen hemmte Thymochinon den naloxoninduzierten Anstieg des MDA- und NO-Spiegels im Gehirn, hatte aber keinen Einfluss auf den naloxoninduzierten Anstieg des Glutamatspiegels im Gehirn. Es wird angenommen, dass Thymochinon eine schützende Wirkung gegen die durch Drogen induzierte Nephrotoxizität hat. In einigen Studien wurde festgestellt, dass eine Ergänzung des Trinkwassers mit Thymochinon die Anfälligkeit für arzneimittelinduzierte Nierenanomalien verringert. So wurde beispielsweise berichtet, dass es vor der durch Gentamicin (GM) verursachten Nephrotoxizität schützt. Cyclophosphamid (CYP) löst Berichten zufolge eine hämorrhagische Zystitis aus, die eine dosislimitierende Nebenwirkung darstellt. In einer experimentellen Studie mit Mäusen wurde nachgewiesen, dass Thymochinon die CYP-induzierte hämorrhagische Blasenentzündung lindert (Gore et al., 2016). Diese schützende Wirkung ergab sich aus der Fähigkeit von Thymochinon, die oxidativen Stressreaktionen zu verringern, die Fragmentierung und Schädigung der DNA zu hemmen und die Expression eines mit dem Kernfaktor verbundenen erythroiden 2-Faktors (Nrf2) im Blasengewebe zu erhöhen.

Thymochinon bewirkte eine dosisabhängige Apoptose in Zelllinien von Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses (HNSCC). Aufgrund seiner antiproliferativen und radiosensibilisierenden Eigenschaften wird es als vielversprechendes Mittel zur Behandlung von Kopf- und Halskarzinomen vorgeschlagen. Darüber hinaus wird angenommen, dass es eine radioprotektive Wirkung auf den Speichel von Ratten hat, die einer totalen kranialen Gammabestrahlung ausgesetzt waren (Akyuz et al., 2017). Es reduzierte die Parameter des oxidativen und nitrosativen Stresses und wirkte als Radikalfänger. Obwohl dieser Studie eine histologische Auswertung zur Bestätigung der Ergebnisse fehlt, ebnet sie den Weg für die Untersuchung dieser Schutzwirkung und des zugrunde liegenden molekularen Mechanismus. Außerdem sind weitere Studien erforderlich, um festzustellen, ob diese Wirkung selektiv auf normales Gewebe, nicht aber auf Tumorgewebe wirkt. Der Nachweis dieser Vermutung kann dazu führen, dass Thymochinon als Adjuvans für die Strahlentherapie in Betracht gezogen wird. Zu den weiteren vorgeschlagenen vorteilhaften Aktivitäten von Thymochinon gehört die wundheilende Wirkung, die durch die entzündungshemmenden und antioxidativen Eigenschaften erzielt werden kann.

Thymochinon soll ein wahrscheinlicher Faktor bei der Behandlung der allergischen Rhinitis sein, da es eine Verringerung der allergischen Entzündung bewirkt. Es soll ein vielversprechendes Beschichtungsmaterial für die Oberflächenmodifikation von Netzen sein, da es eine Verringerung der Adhäsionsbildung, der Lymphozyteninfiltration, der Infiltration polymorphkerniger Leukozyten, der Granulombildung und der Kapillarinfiltration gezeigt hat. Die Verwendung von Thymochinon als Antikoagulans oder als Adjuvans zu den bereits vorhandenen gerinnungshemmenden und chemotherapeutischen Medikamenten wird derzeit erforscht. Es wird vermutet, dass die antioxidativen und entzündungshemmenden Aktivitäten von Thymochinon eine Rolle beim Schutz der Hoden vor der toxischen Wirkung der Cadmiumexposition spielen. Es wird angenommen, dass Thymochinon vor Arsen-induzierten Hodenverletzungen schützt, da es die Hodengewebsverletzungen verbessert, den Rückgang des Serumtestosterons hemmt und den Anstieg der MDA- und NO-Werte in den Hoden verringert, indem es die Expression von induzierbarer Stickstoffmonoxid-Synthase und Caspase-3 senkt. Außerdem soll es eine schützende Wirkung gegen Hodentorsion haben.

Eine Torsion verursacht Ischämie-Reperfusionsschäden (I/R) und oxidative Stressreaktionen; Thymochinon schützt vor diesen Auswirkungen und verringert den Apoptoseindex. Der gleiche Effekt gilt für den Fall, dass eine Ovarialtorsion eine I/R-Verletzung verursacht. Thymochinon hat nachweislich eine hemmende Wirkung auf die benigne Prostatahyperplasie (BPH), die durch Testosteroninduktion bei Wistar-Ratten entsteht. Es bewirkte eine Abnahme des Verhältnisses zwischen Prostatagewicht und Körpergewicht, eine Verringerung der Epithelhyperplasie, der Expression des transformierenden Wachstumsfaktors-β1 (TGF-β1), der Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors-A (VEGF-A) und des IL-6-Serumspiegels. Darüber hinaus wird berichtet, dass Thymochinon durch seine antioxidativen und entzündungshemmenden Eigenschaften eine Rückbildung der akuten bakteriellen Prostatitis (ABP) infolge einer Infektion mit Pseudomonas Aeruginosa bewirkt; diese Wirkung wurde durch biochemische und histologische Befunde belegt. Eine experimentelle Studie untersuchte die Heilung der Anastomose des linken Dickdarms. Eines der größten Probleme, mit denen Chirurgen konfrontiert sind, ist das Anastomosenleck. Thymochinon steigerte die Berstfestigkeit der Anastomose, die Bindegewebsbildung und den Hydroxyprolin-Gehalt des Gewebes. Es reduzierte Schleimhaut- und Submukosaschäden und Ödeme.

Die antioxidativen Eigenschaften könnten für die vermutete neuroprotektive Wirkung von Thymochinon bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit verantwortlich sein. Die Abschwächung der Lipidperoxidation kann eine neuroprotektive Wirkung gegen die durch 6-Hydroxydopamin (6-OHDA) induzierte Neurotoxizität haben. In einer experimentellen Studie wurde außerdem festgestellt, dass es vor dem durch Pentylentetrazol (PTZ) ausgelösten Zünden und den kognitiven Beeinträchtigungen bei Mäusen schützen kann, und in einer anderen Studie wurde festgestellt, dass es eine teilweise neuroprotektive Wirkung gegen die durch Acrylamid (ACR) ausgelöste Neurotoxizität und Gangstörungen hat. Bei der Untersuchung eines zerebralen Ischämie-Reperfusionsmodells bei Nagetieren wurden mit Thymochinon beladene PLGA-Chitosan-Nanopartikel durch die Nase verabreicht, um das Gehirn zu erreichen.

Sie erleichterten den Transport von Thymochinon zum Gehirngewebe und könnten aufgrund ihrer neuroprotektiven Wirkung zur Behandlung von zerebraler Ischämie eingesetzt werden. Außerdem zeigte es in einem Tiermodell der Depression eine antidepressive Wirkung durch seine antioxidative Aktivität. Bei Schizophrenie soll sie eine antipsychotische Wirkung haben und das Gedächtnis verbessern. Bei der Untersuchung des durch ein akustisches Trauma verursachten Hörverlusts hat Thymochinon den Hörverlust nicht verhindert, aber wenn es in einer bestimmten Dosis (20 mg/kg für 96 Stunden) verabreicht wird, kann es den Schaden reparieren. Darüber hinaus schützt Thymochinon Berichten zufolge vor der durch Cisplatin verursachten Ototoxizität, da es die Schwellenwerte der otoakustischen Verzerrungsprodukt-Emissionen (DPOAE) und der auditorischen Hirnstammreaktionen (ABR) aufrechterhält.

Trotz aller Studien, die durchgeführt wurden, um die Vorteile von Thymochinon in verschiedenen Aspekten zu belegen, wird es aufgrund seiner Beschaffenheit und seiner Fähigkeit, mehrere Wirkmechanismen zu besitzen, immer noch als Gegenstand von Untersuchungen betrachtet. Es bedarf vieler Experimente und klinischer Studien, um seine Wirksamkeit zu überprüfen und seine Eigenschaften zu verstehen (Leung, Detremmerie, & Vanhoutte, 2017). Einige frühere Studien untersuchten die Auswirkungen der akuten und subchronischen Toxizität von Thymochinon und zeigten, dass es gut verträglich ist. Die akute orale Toxizität zeigte eine gewisse Hypoaktivität und Schwierigkeiten bei der Atmung sowie eine Erhöhung des Serumspiegels verschiedener Enzyme wie Laktatdehydrogenase (LDH) und Kreatinphosphokinase (CPK) (Leung et al., 2017). Die subchronische Toxizität zeigte einen deutlichen Rückgang des Nüchternplasmaglukosespiegels. Auf der anderen Seite führte die intraperitoneale Verabreichung von Thymochinon in einigen Studien zu Peritonitis und Hepatomegalie. Bei der Untersuchung der Wirkung von Thymochinon auf die Verstärkung der Arterienkontraktion zeigte sich, dass es die intrazellulären Spiegel von zyklischem IMP erhöhte, was den Umgang mit Kalzium veränderte und Kontraktionen der glatten Muskelzellen verursachte. Somit erzeugte Thymochinon endothelabhängige Kontraktionen, die den hypoxischen Vasokonstriktionen ähnlich waren.

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