Akute lymphoblastische Leukämie: Wissenschaftliche Fortschritte Essay

Words: 3406
Topic: Gesundheit und Medizin

Einführung

Leukämie wird als eine Krebsart beschrieben, die weiße Blutkörperchen befällt. Sie betrifft vor allem das Knochenmark und die Lymphknoten des Patienten (Pierro et al. 2017). Gesunde Menschen haben weiße Blutkörperchen, die sich gleichmäßig und organisiert vermehren, um Infektionen zu bekämpfen. Menschen, die an Leukämie erkrankt sind, weisen jedoch eine erhöhte Produktion weißer Blutkörperchen auf, was ihre normale Funktion beeinträchtigt (George et al. 2016).

Diese Art von Krankheit betrifft verschiedene Patientengruppen, denn einige Leukämiearten treten vor allem bei Kindern auf, während andere häufig bei Erwachsenen zu finden sind. Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) betrifft vor allem Kinder. Sie gehört zu einer größeren Gruppe von Krebserkrankungen, die als pädiatrische Leukämie bezeichnet wird, weil die Patienten, die von ihr betroffen sind, noch sehr jung sind (George et al. 2016).

Die ALL ist durch die Entwicklung großer Mengen unreifer Lymphozyten gekennzeichnet und äußert sich bei den Patienten häufig durch blasse Haut, Fieber, Müdigkeit und leichte Blutungen (neben anderen Symptomen) (George et al. 2016). Manchmal geht die Erkrankung auch mit vergrößerten Lymphknoten und Knochenschmerzen einher (Pierro et al. 2017). Aufgrund ihres akuten Charakters kann die ALL, wenn sie unbehandelt bleibt, innerhalb von Monaten oder sogar Wochen zum Tode führen (George et al. 2016).

Es wird geschätzt, dass Tausende von Kindern an ALL leiden und etwa 10 % von ihnen an der Krankheit sterben (Pierro et al. 2017). Kinder im Alter zwischen zwei und fünf Jahren sind die am häufigsten betroffene Bevölkerungsgruppe (Boissel & Sender 2015; Lamble, Phelan & Burke 2017). In den USA gilt ALL sogar als die häufigste Krebsart bei Kindern dieser Altersgruppe. Im Vereinigten Königreich werden laut Statistik jedes Jahr etwa 400 neue Fälle von ALL diagnostiziert (Boissel & Sender 2015; Lamble, Phelan & Burke 2017).

Wie bei anderen Krebsarten gibt es auch bei ALL keine Heilung. Jüngste Fortschritte in der Behandlungsforschung haben jedoch die Wirksamkeit bestimmter Gruppen von Begleittherapien verbessert. Die Chemotherapie ist eine von ihnen und wird am häufigsten eingesetzt. Eine weitere ist die Strahlentherapie, die jedoch in erster Linie in Fällen eingesetzt wird, in denen die Patienten in Remission sind (Lamble, Phelan & Burke 2017). Tritt die Krankheit erneut auf, wird häufig eine Stammzelltransplantation als praktikable Strategie zur Behandlung der Krankheit eingesetzt (Boissel & Sender 2015).

Neuere Forschungsstudien werden immer noch durchgeführt, um die Wirksamkeit einiger dieser Techniken zu verbessern, und wichtige Meilensteine müssen noch aktualisiert werden. Ausgehend von diesem Verständnis werden in diesem Beitrag die Fortschritte bei der Behandlung der ALL untersucht, indem die Fortschritte bei der CAR-T-Zell-Therapie, Tiermodellierungstechniken, Genfusionen, Zelltherapie, Immuntherapie und Sequenzierung der nächsten Generation erforscht werden. Bevor wir uns jedoch mit den Einzelheiten dieser Übersicht befassen, ist es zunächst wichtig, die Diagnose dieser Krebsart zu verstehen.

Diagnose

Laut López-Villar et al. (2014) gibt es zwei Haupttypen von Leukämie. Die erste ist chronisch und die zweite ist akut. Die chronische Leukämie hat eine langsame Progressionsrate im Gegensatz zur akuten Leukämie, die sich schnell ausbreitet und in kurzer Zeit zum Tode führt. Die ALL ist eine fortschreitende Form der Leukämie, die schnell fortschreiten kann. Sie beginnt oft im Knochenmark und kann sich schnell auf andere Teile des Körpers oder Organe ausbreiten (Leonard & Stock 2017).

Eine ALL-Diagnose beginnt oft mit einer umfassenden Untersuchung der Krankengeschichte des Patienten. Der Prozess kann auch eine körperliche Untersuchung des Kindes oder eine Blutbildanalyse umfassen. Obwohl die meisten Symptome der ALL mit anderen Krankheiten in Verbindung gebracht werden können, erhöhen hartnäckige Symptome den Verdacht auf das Vorliegen einer ALL (Li et al. 2015).

Auch wenn es wichtig ist, eine umfassende Anamnese des Patienten zu erheben, sind oft weitere Tests erforderlich, um eine positive Krebsdiagnose zu stellen. So könnte beispielsweise eine hohe Anzahl weißer Blutkörperchen im Blut eines Patienten auf das Vorliegen der Krankheit hindeuten. Dies liegt daran, dass die ALL mit einer schnellen Produktion von Lymphoidzellen verbunden ist (Leonard & Stock 2017). Je höher die Zahl der weißen Blutkörperchen ist, desto höher ist daher das Risiko einer positiven Prognose für ALL.

Obwohl die Ursachen der ALL nicht bekannt sind, wird vermutet, dass die Gene die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind an der Krankheit erkrankt, erheblich beeinflussen (O’Connor et al. 2018). Insbesondere sind genetische Faktoren, die Krankheiten wie das Down-Syndrom verursachen, dafür bekannt, dass sie die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von ALL beeinflussen (O’Connor et al. 2018). Erhebliche Umweltexpositionen gegenüber krebserregenden Stoffen, wie Strahlen- und Chemotherapiebehandlungen, sind ebenfalls bekannte Risikofaktoren für die Krankheit (O’Connor et al. 2018).

Die Behandlung der ALL umfasst verschiedene Arten von Therapien. Die Wahl der richtigen Therapiemethode wird häufig von verschiedenen Faktoren wie dem Alter des Patienten und dem Fortschreiten der Krankheit beeinflusst. Die meisten verwendeten Therapien sind unwirksam. Daher bemühen sich die Forscher um deutliche Fortschritte bei der Verbesserung ihrer Wirksamkeit. Einige der jüngsten Fortschritte werden im Folgenden erörtert.

Genetische Modellierung

Die medizinische Forschung zur Behandlung von ALL ist mit hohen Erfolgsquoten bei der Heilung dieser Krebsart verbunden (Terwilliger & Abdul-Hay 2017). Berichten zufolge hatten die Patienten in den 1990er Jahren nur eine Chance von etwa 10 %, von der Krankheit zu genesen, aber aufgrund von Verbesserungen in der medizinischen Forschung stieg diese Zahl auf etwa 90 %. Die meisten wissenschaftlichen Fortschritte, die gemacht wurden, um die besten Behandlungsmethoden für ALL herauszufinden, gehen auf Versuche zurück, sechs Schlüsselfragen anzugehen, die die Entwicklung dieser Tumoren beeinflussen. Dazu gehören “die Aufrechterhaltung der proliferativen Signalübertragung, die Umgehung von Wachstumssuppressoren, der Widerstand gegen den Zelltod, die Ermöglichung der replikativen Unsterblichkeit, die Auslösung der Angiogenese und die Aktivierung von Invasion und Metastasierung” (Hanahan & Weinberg 2011, S. 646).

Diese sechs Merkmale stellen das Organisationsprinzip für die Rationalisierung der komplexen Zusammenhänge dar, die das Wachstum und die Entwicklung der neoplastischen Erkrankung beeinflussen (Luan, Yang & Chen 2015). In diesem Zusammenhang ist zu verstehen, dass krebsbedingte Tumore zwar Krebszellen enthalten können, diese Zellen aber nicht völlig “schlecht” sind, da sie auch normale Zellen enthalten. Krebszellen gedeihen nur, wenn es eine Tumormikroumgebung gibt (van Dongen et al. 2015).

Die breite Anwendung der sechs oben erörterten Krebskonzepte wird wahrscheinlich von künftigen Forschungsfortschritten in der Krebsbehandlung beeinflusst werden. Den Auswirkungen dieser sechs Grundsätze des Krebsmanagements auf die Entwicklung der ALL liegt die Wirkung der genetischen Prädisposition für die Krankheit zugrunde. Mit anderen Worten: Die Forschung hat gezeigt, dass die genetische Vielfalt den Erwerb der ALL beschleunigt (van Dongen et al. 2015). Die Genetik wirkt sich auch auf die Entzündungsrate eines Patienten nach dem Auftreten der Krankheit aus und fördert damit mehrere charakteristische Funktionen (van Dongen et al. 2015).

In einer Studie zum Verständnis der Rolle des TEL-AMLI-Fusionsgens bei der Vorhersage der Ergebnisse klinischer Studien zur Behandlung der ALL wurde festgestellt, dass chromosomale Translokationen eine entscheidende Rolle für die Wirksamkeit von ALL-Behandlungen spielen (Zelent, Greaves & Enver 2004). Insbesondere stellten die Forscher fest, dass diese Translokationen die Wirksamkeit von hämatopoetischen Neoplasmen beeinflussen. Gene, die über Transkriptionsfaktoren verfügen, moderieren diese Beziehung häufig. Insgesamt spielen sie eine entscheidende Rolle bei der normalen Hämatopoese (Zelent, Greaves & Enver 2004).

Es ist auch bekannt, dass Chromosomentranslokationen chimäre Gene hervorbringen können. Die chimären Gene wiederum fördern die Onkoproteinfusion. Diese Prozesse sind Teil einer größeren leukämogenen Prozessentwicklung, die mit Translokationsgenen verbunden ist, die in der Regel stabil und konsistent sind (Zelent, Greaves & Enver 2004). Gleichzeitig liefern sie konsistente molekulare Marker für eine bestimmte Art von Krankheit, die später zu leukämogenen Prozessen beiträgt (Zelent, Greaves & Enver 2004). Die häufigste Gen-Rekombination ist die chromosomale Translokation. Sie wird häufig bei pädiatrischen Krebserkrankungen gemeldet, da sie in etwa 25 % der Leukämiefälle auftritt (Zelent, Greaves & Enver 2004).

Fortschritte in der Forschung, über die in den letzten zehn Jahren berichtet wurde, haben auch die zentrale Rolle hervorgehoben, die die Umprogrammierung des Energiestoffwechsels bei der Beeinflussung des Wachstums und der Ausbreitung der ALL spielt. Gleichzeitig ist bekannt, dass die Rolle der Immunität eines Patienten bei der Beeinflussung des Krankheitsverlaufs auch die Behandlung und das Management der ALL beeinflusst (Sun, Chang & Zhu 2017).

In einer von O’Connor et al. (2018) durchgeführten Studie zur Interpretation der minimalen Resterkrankung (MRD) für die Klassifizierung leukämischer Erkrankungen bei pädiatrischen Patienten wurde festgestellt, dass die MRD auch ein wichtiger Risikofaktor für die Bestimmung der ALL ist. Der gleiche Zusammenhang gilt für genetische Anomalien, da diese ebenfalls die ALL-Rate beeinflussen (Malouf & Ottersbach 2017). Derzeit haben Forscher Inkonsistenzen bei der Bewertung des MRD-Risikos als ein potenzielles Problem identifiziert, das die Ergebnisse der ALL-Behandlung beeinflusst (Yokota & Kanakura 2016).

In Bezug auf diese Behauptung wird festgestellt, dass die aktuellen Risikoalgorithmen, die bei der ALL-Behandlung verwendet werden, häufig eine Dichotomie von MRD-Daten erstellen, ohne genetische Informationen zur Bewertung von MRD- und ALL-Risiken zu berücksichtigen (O’Connor et al. 2018). Diese Probleme sind dafür bekannt, dass sie die Vorhersagegenauigkeit von ALL-Risikofaktoren minimieren (O’Connor et al. 2018).

Obwohl wissenschaftliche Fortschritte in der Forschung es ermöglicht haben, MRD-Risikogruppen effektiv zu kategorisieren, besteht eine Herausforderung darin, dass sie nicht in der Lage sind, die Reaktionskinetik bestimmter genetischer Subtypen zu bestimmen. Im Einklang mit dieser Empfehlung werden künftige Forscher ermutigt, die Integration von MRD mit genetischen Informationen in Betracht zu ziehen, um Patienten zu identifizieren, die ein hohes Rückfallrisiko haben (O’Connor et al. 2018).

Immuntherapie

Für die Behandlung von pädiatrischen Krebserkrankungen wie ALL wurden bisher nur wenige Immuntherapieverfahren eingesetzt. Trotz ihrer Einschränkungen hat die Immuntherapie vielversprechende Ergebnisse bei der Erzeugung von Antitumoreffekten gezeigt (Mackall, Merchant & Fry 2014). So haben beispielsweise monoklonale Antikörper, die auf die zellvermittelte Zytotoxizität abzielen, eine hohe Erfolgsrate bei der Verbesserung der Überlebensraten von Patienten mit Neuroblastom gezeigt (Mackall, Merchant & Fry 2014). Weitere Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass die Immuntherapie die Remissionsraten bei Krebserkrankungen erhöhen kann, wie die hohen Remissionsraten bei Patienten mit akuter B-Zell-Lymphoblasten-Leukämie (B-ALL) zeigen (Mackall, Merchant & Fry 2014).

Das Risiko eines Rückfalls wird häufig mit der MRD in Verbindung gebracht (Vora et al. 2013). In diesem Zusammenhang wird die MRD-Risikostratifizierung häufig verwendet, um zu beurteilen, ob die Behandlung der ALL moderiert werden könnte oder nicht (Vora et al. 2013). Diese Ansicht wird durch eine von Vora et al. (2013) durchgeführte Forschungsstudie gestützt, in der untersucht wurde, ob die Behandlungsintensität bei ALL mithilfe der MRD-Stratifizierung moderiert werden kann. Die Forscher stellten fest, dass die Behandlungsintensität bei Patienten, bei denen die MRD schnell abnimmt, reduziert werden kann (Vora et al. 2013). Dennoch hat keine randomisierte Studie gezeigt, dass die Behandlung nach MRD den Gesundheitszustand von Patienten mit ALL verbessert.

Die Erfolge von Immuntherapien sind mit einer erhöhten Genauigkeit bei der Verstärkung der bestehenden Antitumorimmunität verbunden (Mackall, Merchant & Fry 2014). Das Potenzial der Immuntherapie, bei ALL (und anderen Krebsarten) dauerhafte Antitumor-Immunreaktionen hervorzurufen, ist eine weitere Grundlage für ihren Erfolg.

Dabei ist zu verstehen, dass die Immuntherapie nicht zu einem kleinen Kontingent von Behandlungstechniken gehört, sondern ein breites Spektrum von Therapieansätzen darstellt, zu denen unter anderem monoklonale Antikörper, Tumorimpfstoffe und adoptive Therapien gehören (Mackall, Merchant & Fry 2014). Die meisten immuntherapeutischen Ansätze stützen sich auf T-Zellen und natürliche Killerzellen, um die besten Ergebnisse zu erzielen (Mackall, Merchant & Fry 2014).

In Bezug auf die oben genannten Ansichten wurde festgestellt, dass die T-Zell-Therapie das Management und die Behandlung der ALL verbessern kann, da sie die Funktionen des Immunsystems verbessern kann (Milne 2019). In einigen Kreisen wird die Therapie mit einem Paradigmenwechsel in der medizinischen Forschung im Zusammenhang mit der Behandlung von ALL in Verbindung gebracht, da sie das Potenzial hat, die Spezifität der Krankheitsbewältigungstechniken zu erweitern und zu verbessern (Milne 2019). Der CD19CAR-Transfer ist eine verwandte Behandlungsmethode.

Zu den wichtigsten Vorteilen gehören die verbesserte Ausrichtung auf ALL, ein breiteres Anwendungsspektrum und eine geringere Toxizität (Milne 2019). Gleichzeitig wird dieser Behandlungsmethode ein hohes Erfolgspotenzial zugeschrieben, weil sie die Spezifität der T-Zellen umlenkt (Milne 2019). Dieses Verfahren wird mit dem viralen Gentransfer in Verbindung gebracht, der zur Stabilisierung der Gesundheit der Patienten eingesetzt wird. In Übereinstimmung mit dieser Ansicht wird das Erfolgspotenzial erhöht, weil das CD19CAR neu verdrahtet wird, um Leukämiezellen zu erkennen. Das Ergebnis ist eine Expression des Oberflächenantigens CD 19 (Milne 2019).

Tiermodellierung

Auf der Grundlage der oben erwähnten Entwicklungen haben Forscher und Mediziner versucht, neue und wirksame Medikamente zur Behandlung der ALL im Tiermodell zu entwickeln. Obwohl die meisten von ihnen in den frühen Phasen einer Studie gescheitert sind, ist dieser Forschungsbereich immer noch sehr vielversprechend (Zelent, Greaves & Enver 2004). Wie Milne (2019) feststellt, ist die Tiermodellierung kein neues Forschungsgebiet, da sie bereits erfolgreich zur Verbesserung der Ergebnisse von Forschungstests in der Krebsforschung eingesetzt wurde. Studien, die sich mit der Behandlung von ALL befasst haben, sind weitgehend mit Chromosomentranslokationen verbunden (Zelent, Greaves & Enver 2004).

Die Beweise, die zur Stützung einer solchen Behauptung herangezogen werden, konzentrieren sich zum Teil auf Leukämie in gemischter Abstammung durch Genfusionsanalysen. Fusionen wurden in einem Rahmen mit mehreren Partnergenen durchgeführt, um neuartige Fusionsproteine mit Hilfe von Leukämie der gemischten Abstammung zu erzeugen (Zelent, Greaves & Enver 2004). Das Nebenprodukt ist Mixed-Lineage-Leukämie und neuartige Fusionsproteine (MLL-FPS) (Zelent, Greaves & Enver 2004).

Die MLL-FPS wird häufig mit der Behandlung von aggressiver akuter Leukämie in Verbindung gebracht. Fortschritte in der ALL-Behandlung beruhen auch auf der Modellierung von Tieren. Diese Technik wurde eingesetzt, um die zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen zu verstehen und die Wirksamkeit neuer therapeutischer Ansätze zu überprüfen (Zelent, Greaves & Enver 2004). Die Forschung hat auch gezeigt, dass Patienten mit MLL-FPs nur wenige kooperierende Mutationen aufweisen, was die Durchführung von Tiermodellen rechtfertigt (Zelent, Greaves & Enver 2004).

Die Akzeptanz des Grundprinzips, dass MLL-FP der bevorzugte Typ der Treibermutation bei der ALL-Diagnose ist, hat den Weg für eine Reihe von Untersuchungen geebnet, die darauf abzielen, verschiedene Aspekte der MLL-FP-Leukämogenese zu verstehen. Im Einklang mit diesem Studienschwerpunkt zeigt eine Untersuchung von Milne (2019), dass Mäuse für die Tiermodellierung bei der Entwicklung von Behandlungsmethoden für myeloische Leukämie verwendet wurden. Der Forscher schlägt außerdem vor, dass die Lehren aus früheren klinischen Studien zur Verbesserung der Behandlung und des Managements von akuter lymphatischer Leukämie genutzt werden könnten, um die Flexibilität und Dynamik künftiger klinischer Studien zu verbessern, damit sie eine höhere Erfolgswahrscheinlichkeit haben (Milne 2019).

Sequenzierung der nächsten Generation (NGS)

Auf der Grundlage der Entwicklungen bei der Behandlung von ALL haben einige Forscher die Rolle der Sequenzierung der nächsten Generation bei der Überwachung von ALL untersucht. So sagen Kotrova et al. (2017), dass MRD der wichtigste prognostische Faktor bei der Erkennung von Krebs ist. Seitdem MRD in verschiedene Behandlungsgruppen eingeteilt wurde, hat sich die Zahl der positiven Behandlungsergebnisse im Zusammenhang mit dem Verfahren verbessert.

Mit anderen Worten: Die Heilungsraten haben sich durch die Anwendung der Technik in verschiedenen Altersgruppen drastisch verbessert. Angesichts dieses Fortschritts ist es erwiesen, dass klonale Immunglobulin- und T-Zell-Rezeptorgene wichtige Faktoren bei der MRD-Analyse sind (Kotrova et al. 2017). Insbesondere klonale Immunglobulin- und T-Zell-Rezeptor-Gene gelten als “Goldstandard” in der ALL-Forschung, da sie eine geringe Sensitivität aufweisen und verallgemeinerbar sind (Kotrova et al. 2017). Gleichzeitig ermöglichen sie eine genaue MRD-Quantifizierung (Kotrova et al. 2017).

Die jüngsten Fortschritte bei der Sequenzierung der nächsten Generation zeigen, dass ein Bedarf an der Entwicklung von NGS-basierten MRD-Tests besteht. Gleichzeitig kann mit dieser Technik eine hohe Empfindlichkeit erreicht werden, wenn eine große Anzahl von Zellen verwendet wird (Kotrova et al. 2017). Dasselbe Kriterium wurde aufgrund seiner Spezifität für die Vorhersage von Rückfallraten bei Patienten verwendet (Kotrova et al. 2017). Diese Technik unterscheidet sich von der quantitativen Echtzeitmethode, die eine geringere Spezifität aufweist.

Die Sequenzierungstechnologie der nächsten Generation wird auch als Instrument zur Gewinnung von Informationen über physiologische T-Zell-Rezeptoren betrachtet. Diese Informationen sind vor und nach der Behandlung der ALL nützlich, da sie einen erheblichen Einfluss auf das Ergebnis einer damit verbundenen Prognose haben. Dennoch weisen einige Forscher darauf hin, dass bei der Verwendung des NGS-MRD-Modells einige Fragen zu klären sind (Kotrova et al. 2017). Sie weisen zum Beispiel auf die Notwendigkeit hin, Arbeitsabläufe zu standardisieren (Kotrova et al. 2017).

Dieser Prozess sollte sich nicht nur auf die Analysephase beschränken, sondern auch auf die präanalytische Phase. Die postanalytische Phase, die in der Regel Bioinformatik und Leitlinien für die Korrektur der Dateninterpretation umfasst, kann ebenfalls von demselben Modell profitieren, indem die Genauigkeit erhöht wird. Derzeit arbeitet ein europäisches Netzwerk medizinischer Fachkräfte, das EuroClonality-NGS Consortium, an diesen Themen (Kotrova et al. 2017). Im Großen und Ganzen zeigen diese Erkenntnisse, dass NGS ein zuverlässiges Instrument zum Nachweis von MRD ist. Dies hat das Potenzial, die Einschränkungen der ALL-Erkennung zu überwinden.

Schlussfolgerung

In diesem Beitrag wurden die Fortschritte bei der Behandlung der ALL durch die Untersuchung von Fortschritten in den Bereichen T-Zellen, Tiermodellierung, Genfusion, Zelltherapie, Immuntherapie und Sequenzierungstechniken der nächsten Generation hervorgehoben.

Diese Behandlungsmethoden haben erhebliche Fortschritte bei der Verbesserung der Wirksamkeit der derzeitigen Therapien gezeigt. Es ist jedoch zu beachten, dass sie in engem Zusammenhang mit der MRD stehen, die seit langem zur Klassifizierung leukämischer Erkrankungen bei pädiatrischen Patienten verwendet wird. Nichtsdestotrotz hat sich die Immuntherapie als die vielversprechendste Methode zur Bereitstellung zuverlässiger ALL-Behandlungstechniken erwiesen, da sie in der Lage ist, die bestehende Antitumorimmunität zu verstärken.

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